冷抗体溶血综合征(cryopathic hemolytic syndrome) 属于自身免疫性溶血性贫血（AIHA ）的一种类型，由冷抗体介导，约占AIHA 的20% ，其中多数由冷凝集素介导。特点：自身抗体在温度低于37℃（多数低于31 ℃）时活性较强，可与红细胞结合，引起溶血反应。冷抗体类型：冷凝集素：IgM 类抗体，针对红细胞I/i 抗原冷溶血素：IgG 类抗体，针对红细胞P抗原一.冷凝集素介导的AIHA （冷凝集素病，CAD ）1903 年Landsteiner 首次对冷凝集素进行描述1918 年，Clough 和Richter 在肺炎患者体内检测到冷凝集素1925 年和1926 年，报道两例有冷凝集素和Raynaud 现象的患者。1966 年，Schubothe 首次使用“冷凝集素病”这个名称1. 病因和发病机制冷凝集素是一种单克隆IgM ，能特异性识别红细胞膜上的寡糖抗原（I或i），其重链可变区由基因VH4-34 编码，抗I冷凝集素轻链可变区基因趋向于选择κⅢ可变区亚群（V κⅢ），抗i冷凝集素轻链可变区基因选择范围较大，包括各种λ亚型。产生来源：抗I冷凝集素见于原发性慢性冷凝集素病或肺炎支原体感染后。抗i冷凝集素则多继发于传染性单核细胞增多症或侵袭性淋巴瘤。正常人血液中存在少量冷凝集素（＜1:32 ）。致病机理凝集作用：冷凝集素在低温下（一般<30 ℃）被激活，可结合红细胞并使之凝集。抗体产生的可检测到的凝集的最高温度为热幅度。热幅度越高则致病的危险性越大。补体固定：冷凝集素激活补体的能力，与其凝集作用并不一致。补体固定后主要通过两种效应损伤红细胞：①直接溶解，需要所有补体成分（C1~C9 ）均被固定于细胞膜（少见）；②肝、脾巨噬细胞的调理作用，需要C3 、C4 片段（常见）。以上过程可被补体抑制因子拮抗和终止。致病过程：红细胞在体表血管内（温度通常在28 ℃~31 ℃之间）和冷凝集素结合，引起红细胞凝集并妨碍血液循环，引起肢体紫绀。局部温度越低或抗体热幅度越高，凝集越严重。同时激活补体造成溶血。待回到体内循环时（温度37 ℃左右），抗体和红细胞解离，再回到体表血管内和其他红细胞结合，造成持续的溶血过程。2. 临床特点雷诺样现象:遇冷后出现肢体末端、耳、鼻等部位紫绀，溃疡坏死少见。多数表现为有或无黄疸的慢性溶血性贫血，少部分出现伴血红蛋白尿的急性溶血发作，多由寒冷诱发，有自限性。根据基础疾病不同，可表现出相应的体征。如脾大，淋巴结肿大等。原发者多无肝脾肿大3. 实验室检查一般检查血常规：轻中度溶血性贫血，WBC 、PLT 多正常。血涂片：网织红可升高，可有球形红细胞出现，有红细胞自凝现象（采血时可出现血液凝集，加热至37 ℃可消失）其他：尿Rous 实验可阳性，血间接胆红素轻度升高血清学检查冷凝集素试验：阳性，效价可高至1︰10000 或以上（正常＜1︰64 ）直接抗人球蛋白试验（DAT ）：仅能检测到补体（C3 ）血清蛋白电泳：偶可发现M蛋白。抗I特异性冷凝集素可见κ链，抗i特异性的则可见λ链。4. 诊断和鉴别诊断诊断依据：临床表现、冷凝集素效价显著升高、DAT 表现为C3 阳性而IgG 阴性。鉴别：雷诺氏病、冷球蛋白血症、MM 、温抗体介导的AIHA 、药物相关性AIHA 、阵发性冷性血红蛋白、尿PNH 等，依据前述诊断标准多不难鉴别。但需要注意排除混合抗体型AIHA 。5. 治疗保暖：最重要的治疗方法，特别需要注意肢体的保暖药物糖皮质激素：效果欠佳，部分病例用超大剂量有效苯丁酸氮芥：2~4mg/d ，连用3个月以上环磷酰胺：100mg/d α- 干扰素：300 万U/ m2 ，3次/周CD20 单抗：对伴有B 淋巴细胞增殖性疾病患者有效脾切除：大多无效治疗原发病：对继发性CAD 有效输血：适用于严重贫血且有心肺并发症患者，应输注洗涤红细胞，且血制品应预热至37 ℃后输注！6. 预后特发性：多数良好，患者可存活多年，贫血程度多较轻而且稳定，肾功能衰竭者不多见，极少数可因严重贫血死亡。继发性：取决于原发疾病的严重程度。感染引起者多为自限性。少数患者可因大量血红蛋白尿引发急性肾功能衰竭而需要透析治疗。二. 阵发性冷性血红蛋白尿（PCH ）定义：一种较为少见的冷抗体型AIHA ，以局部或全身受寒后以血红蛋白尿为主要特征。1904 年由Donath 和Landsteiner 首先描述，主要见于先天性和成人3期梅毒，目前成人患者罕见，儿童和青年患者所占比例较多，一般与病毒感染有关，多呈急性、自限性发作。1. 病因和发病机制系多种感染（螺旋体或某些病毒）导致机体产生针对人类P血型抗原特异性的D-L 抗体，进而导致溶血。D-L 抗体在低温时结合于红细胞，并激活补体，37℃时抗体自红细胞脱落，但激活的补体（C9 ）则破坏红细胞造成溶血。2. 临床表现多于遇冷后出现，表现为腿部、腰背部疼痛，腹部痉挛性疼痛及头痛，并有寒颤、发热，随后出现血红蛋白尿及黄疸。症状可持续数小时及数天。全身症状较CAD 明显。患者可有脾大及高胆红素血症，反复发作者尿Rous 试验可阳性。部分患者以冷性荨麻疹为前驱症状，继发于梅毒者可出现雷诺现象。3. 实验室检查一般检查：血红蛋白尿，贫血，胆红素增高，血红蛋白血症，血涂片可见红细胞碎片、球形红细胞及嗜多色红细胞，血清补体低度降低，中性粒细胞增多，反复发作者尿Rous 试验可阳性血清学检查：D-L 试验阳性（特异性检测），DAT 阳性（同CAD ）。4. 诊断和鉴别诊断诊断：临床表现、双相D-L 试验需同以发作性溶血和血红蛋白尿为主要表现的CAD 鉴别，D-L 试验和冷凝集素检测可资鉴别。此外需同温抗体介导的AIHA 、PNH 、行军性血红蛋白尿急及红蛋白尿等鉴别。5. 治疗一般无特殊药物治疗，以保暖为主，糖皮质激素和脾切除无效。对于继发于梅毒患者，治疗原发病可使病情完全缓解。抗组胺药物及肾上腺能制剂可用于缓解冷性荨麻疹6. 病程及预后病程多呈自限性，于发作后数日及数周后缓解，但D-L 抗体可存在多年。预后多数良好，一般不会造成严重贫血，患者可存活多年。附：温、冷抗体混合型AIHA 1981 年Sokol 首次报道，占AIHA3%~8% 以50 岁以上居多，男女比例1:1.5 ，分原发和继发两类，继发者多见于SLE 和淋巴细胞增殖性疾病多表现为严重贫血和不同程度黄疸，但溶血程度与受寒关系不密切，少见血红蛋白尿及雷诺现象，多数患者有肝脾肿大血清学检查可发现温抗体（IgG ）和冷凝集素同时存在，但无D-L 抗体，冷凝集素效价一般不超过1:64 （4℃），但在室温甚至37℃仍可出现凝集反应。DAT 示C3 及IgG 均阳性。治疗：糖皮质激素有效，无效者可选用达那唑、环孢素A或其他免疫抑制剂，脾切除效果不确定。* * *