*  *  《临床药代动力学》欧阳冬生中南大学临床药理国家培训中心问题提出1、面对患者，医生必须回答的问题2、面对药物，患者必须回答的问题呋塞米：F=65%；CL=8 L/h；T1/2=1h；Vd=21L；PB=97%；FNR=35% 氢氯噻嗪：F=70%; CL=22 L/h; T1/2=10h; Vd=210L; PB=40%；FNR=5% 3、面对参数，你必须回答的问题4、面对我，你不难回答的问题体内药物浓度随时间变化的规律药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。临床药代动力学基本假设效应药物浓度100% Part I  药代动力学参数的含义和计算AUC0 指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量药-时曲线下面积（AUC）计算方法方法一：根据A、B、、各值计算方法二：梯形面积法（trapezoidal rule）Time Blood Drug Concentration (mg/L) Area 1 Area 2 AUC0 ：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0 = AUC0 n+ Cn/ 总面积＝各间隔时间内梯形面积和AUC0 n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2)  + + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1) 单位时间内有多少毫升血中的药物被清除正确估算药物从体内消除速度的唯一参数	 总清除率（CL, Total body c1earance）清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。假设生物利用度完全：给药速度= CL  Css  半衰期（Half-Life）血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。T1 /2 ＝0.693/ T1/2			 停药后体内残留量1					50% 3					12.5 5					3.125 分布容积（Volume of distribution）假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，常以L/kg 表示( = CL/Vd) 多剂量给药的有关参数Css,max=F D/ Vd(1-e- τ)  Css,min=F D e- τ/ Vd(1-e- τ)  Css,avg(Cp)=AUCss/τ= (F D/CL)/τDF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg= τAUC (Css,av 之上）AUC (Css,av 之下）浓度给药间隔时间（h) AUCss AUC ( 单剂量) AUC (1,t) 小时浓度Css,max Css,min 多剂量给药的有关参数Css,max=F D/ Vd(1-e- τ)  Css,min=F D e- τ/ Vd(1-e- τ)  Css,avg(Cp)=AUCss/τ= (F D/CL)/τDF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg= τPart II  给药方案的制定一、给药方案的制定确定靶浓度（Cp）找出CL 和Vd 的正常值校正CL 和Vd（根据体重、肝肾功能等）确定负荷量（DL）和维持量（DM）(DL =Cp.Vd/F; DM = DL (1-e- ）,R=Cp CL) 观察患者的血药浓度和效应根据血药浓度修正CL 和Vd 调整维持量（DM），完善治疗方案问题DL 为多少？给药速度为多少？每隔多少小时给药一次合适？例题68 kg 患者使用某药，已知该药的F 值为100%，Cp 为15 mg/L，CL 为0.65 ml/min/kg，Vd 为0.5 L/kg, 该药的治疗窗为10-20 mg/L, DL 	 DL=Cp  Vd/F  W  = 15 mg/L 0.5 L/kg  68kg  =510 mg  给药速度R = CL  Cp  W = 0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg = 40 mg/h  给药间隔Css,max=F D/ Vd(1-e- τ) ………….. ( =CL/Vd) =1 480mg/ 34L(1-e- τ) =23.14 mg/L Css,min=F D e- τ/ Vd(1-e- τ) =9.03 mg/L 若每隔12小时给药1次:  时间血浆药物浓度(mg/L) 口服静脉注射* *