卤代芳烃的合成 The End * 药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有经典化学合成反应讲座(?) 化学合成部执行主任: 马汝建1 ．前言芳香卤代烃一直作为一种重要的化学原料及医药中间体被广泛应用。卤素原子可有效改变化合物的空间结构，改变化合物的亲水亲油性，从而改变化合物的物化性质和生理活性；同时卤代芳香的卤素官能团能有效的转化为其他官能团，如还原（氢化脱除），亲核取代（丁基锂置换），亲核加成（插羰反应，Buchwald 反应，Heck 反应）等等，这些使得芳香卤代烃成为重要的化学中间体，同时也使得芳香卤代化反应成为重要的化学反应。芳香卤代化反应的机理主要包括亲电取代（卤素正离子的取代反应），亲核取代（卤置换反应）等，种类繁多。选择何种卤代化条件往往要考虑芳环的活性，以及反应条件对芳香环其它官能团的影响，具体底物及目标产物要考虑具体的反应条件。这里所述仅供引导和启发作用。2 ．芳烃的卤取代：芳烃的氢原子被卤素原子的取代反应，属于最常见的芳烃亲电取代，常用的亲电试剂有：路易士酸催化剂（FeX3,AlX3 ）作用下发生极化的卤素分子(Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2), 卤代酰胺类试剂（NCS, NBS, NIS 等），次氯酸叔丁酯（t-BuOCl ）, 次溴酸叔丁酯（t-BuOBr ）[1] ，CF3COOBr 等等。此类反应的共同特点是产生卤素阳离子，反应机理如下：此类反应属于芳环亲电反应，符合芳环的一般亲电反应定位规则，即助电子基团的邻对位。助电子基团使反应容易，吸电子基团使反应困难。反应溶剂以极性溶剂为主，常用稀醋酸，稀盐酸，氯仿或其他卤代烃。其中，稀酸中反应剧烈，氯仿或二氯甲烷中反应温和。2.1 芳烃的氯取代氯代常见条件有：a: 在三氯化铁或三氯化铝的存在下，与氯气反应生成氯代苯，但此种氯化方法易继续反应生成二氯苯，分离困难，属工业应用为多；b: N- 氯代丁二酰亚胺(NCS) 作为氯化试剂，为相对温和的氯化试剂，副反应少，试剂易得，使用方便。现在亦发现许多反应条件缓和、选择性良好的氯化试剂，如：在三氟过氧乙酸的存在下，四氯化钛可使芳烃氯代。它的特点是室温下进行。N- 氯代丁二酰亚胺也是芳环氯代的常用试剂[3] ，使用方便，选择性好：2.2 芳烃的溴取代芳烃的溴代常用的方法同于芳烃的溴代，a: 在铁粉、三氯化铝的存在下，用溴作为溴化剂[4] ；b: N- 溴代丁二酰亚胺(NBS) 作为溴化试剂[5] 。还有些其它的常用的溴化试剂，如溴化氢- 过氧化物[1] ，钨酸钠- 溴酸钠- 溴化钾[6] 等。2.3 芳烃的碘取代单独使用碘素对芳烃进行碘代反应效果不好，这是由于反应中生成的碘化氢具有还原性，可是碘代产物可逆转化为原料芳烃。在反应中加入氧化剂（硝酸、过氧化氢、过碘酸、醋酸汞[7] 等）或碱性缓冲剂（如水、氢氧化钠、碳酸氢钠等），或某些能和HI 形成难溶于水的碘化物的金属氧化物( 如氧化汞、氧化镁等) 来除去反应生成的碘化氢，或者采用强的碘化剂（如ICl,RCO2Cl,CF3CO2I[8] ）来提高反应重点正离子的浓度，均能有效的进行芳烃的碘取代反应。2.4 芳烃的氟取代：用氟直接氟化，是十分激烈的反应。一般氟素必须在氩气或氮气稀释下，-78oC 通入芳烃的惰性溶剂稀溶液中进行反应。这类反应机理相似于其他卤素分子的亲电取代反应。此外，也可用XeF2 或XeF4[9] 作氟化剂，其可能属自由基反应历程。3 芳环卤代的选择性：芳环的卤代反应常是邻对位反应，所以存在着邻位，对位，多取代等多种情况。选择合适的反应条件，使得生成目标产物选择性更高一些是非常重要的。特别是对苯酚，苯醚，苯胺的有着强助电子基团的化合物，更要注意选择性的控制。溴和碘由于自身的空间位阻较大，一般优先反应在对位。以下为一些有选择性的反应条件，仅供参考：以叔丁胺为溶剂，苯酚进行低温溴代，可合成邻溴苯酚[10] 。用(N,N- 二甲) 乙酰胺基三溴化氢做溴化剂可使苯酚的对位优先溴代[11] 。戊二酮锰催化下，苯甲醚与亚氯酸钠在室温下反应，可以良好的收率生成对氯苯甲醚。钼酸铵催化下，过氧化氢- 溴化钾亦是酚及酚醚溴代的有效试剂，具有选择性好、原料低廉、对环境友好等特点[13] 。对于苯胺类化合物，为了获得好的选择性，可以将氨基用乙酰基保护后再卤代，继而水解：4. 有吸电子取代基的芳烃的卤取代具有吸电子取代基芳烃的卤代，优先生成间位卤代产物。由于吸电子取代基降低了芳核的电子云密度，所以反应需要在剧烈条件下进行，采取高温或强亲电催化剂。用1 当量的三氯化铝与取代芳烃形成络合物，其余的三氯化铝即能催化卤代反应。用这一方法可使芳酯、芳酰卤、芳醛酮、芳腈顺利卤代[14] 。三氟化硼- 溴体系溴化[15] NBS 在强质子性溶剂中于室温下亦可使硝基顺利溴代[5] 。选用活性更大的卤化剂，如硝基苯用次氯酸酐（Cl2O ）做氯化剂，在三氟甲磺酸酐和POCl3 存在下进行反应[16] ：5. 芳环中卤素的交换反应有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应，成为Finkelstein 卤素交换反应，在合成上常常利用此反应来制备某些直接用卤化方法难得到的碘代烃或氟代烃。卤素交换反应大多属于SN2 机理，无机卤化物中的卤素负离子作为亲核试剂，而被交换的卤素原子作为离去基团。常用溶剂有DMF 、丙酮、四氯化碳、二硫化碳，丁酮等非质子极性溶剂。芳卤在DMSO 或吡啶中，可与卤化亚铜进行卤素交换[19] 。用镍或含结晶水的二溴化镍与锌粉的混合可催化溴/ 碘和氯/ 碘交换反应[20] ：6. 杂环的卤代反应含多余电子的杂环如吡咯、呋喃、噻吩等的卤代反应甚易，其顺序为：吡咯> 呋喃> 噻吩> 苯，且2 位较3 位活泼，如无取代基较易生成多取代化合物, 吡咯溴代往往需要在低温下做[21], 噻吩需要回流[22] 。同样，分子溴在DMF 中对5- 甲氧基吲哚进行溴化几乎定量地得到3- 单溴代产物[23] 。对于缺电子的芳香性较强的芳杂环如吡啶来说，其卤代反应相当困难。吡啶在发烟硫酸中用溴素高温下反应，才能较好收率得到3- 溴吡啶。具有推电子的吡啶化合物的卤代反应相对容易一些，如溴素在醋酸中，20-50℃即可对2- 氨基吡啶溴化[24] 。7. 吡啶氧化物法生成卤代吡啶吡啶氧化物在三氯氧磷中加热后形成络合物，继而在环上发生取代反应，再用水将络合物破坏后，可得到目标产物。含吸电子基团的吡啶化合物易反应，且以2,6- 位优先，但对于不含吸电子基团的吡啶化合物，通常4- 位也有反应。对于3- 位有吸电子基团的化合物，通常在2- 位反应。8. 多员杂环的卤代反应对于多员杂环，其卤代芳烃通常是通过其羟基化合物氯化得来。如: 9. 羧酸的脱羧卤置换反应羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃，称为Hunsdriecker 反应。这类反应属自由基反应，可能中间体酰基次卤酸酐发生均裂，生成酰氧自由基，然后脱羧成烷基自由基，再和卤素自由基反应生成卤化物。这些反应必须在严格无水无氧条件下进行，否则影响收率，甚至反应失败。改用羧酸的汞盐或亚汞盐和卤素反应，可以避免制备不稳定的无水银盐。一般可由羧酸、过量氧化汞和卤素直接反应，在光照下进行的话，收率明显优于银盐方法。 药明康德新药开发有限公司 您在中国医药领域的职业归宿药明康德版权所有公司概述国内首家以组合化学技术和现代药物化学为核心，致力于为国内外制药及生化企业提供药物及化学研发服务的企业。目前，公司已与美国、欧洲和日本等发达国家的60 多家国际一流的制药巨头和著名的生物技术公司建立了长期稳定的业务关系，其中包括19 家全球排名前20 位的制药公司，8家前10 位的生化制药公司。2003 年，荣获“高新技术企业”称号。公司概述公司概述2004 年度德勤亚太地区高科技高成长500 强的评选活动中，药明康德晋身亚太地区高科技高成长500 强，名列第九名。2005 年9月，药明康德荣获“Red Herring 亚洲100 强企业”的称号；2005 年8月1日，药明康德被选为Red Herring 的封面介绍，李总成为封面人物。公司的重要客户2003 年，全球在新药研发上投入最大的十大制药公司,有八家均为我公司的重要客户。世界重量级的专家顾问团Dr.John J. Baldwin ：美国著名药物化学家，享有“药典”美誉，现任药明康德公司首席顾问。曾任美国默克公司的高级技术主管，并获得“最杰出科学家”终身奖，拥有160 多项专利和3个上市新药的发明权。Dr. Clark Still ：美国哥伦比亚大学的化学教授，国际知名化学家。“标记组合化学技术”的发明者之一，Pharmacopeia 公司的创始人之一。Dr. Richard Soll ：在小分子新药研发方面有着长达18 年的丰富经验，拥有40 多项美国医药专利。Mr. Walter Greenblatt ：哈佛大学MBA ，对于金融资本的投资和管理有着丰富的经验。王志勤教授：国内知名化学专家，上海有机化学所的资深教授。曾任上海有机化学研究所所长和中国科学院上海分院院长等职林国强院士：原上海有机所所长，博士生导师，中国科学院化学部院士，著名有机化学家精良的仪器装备(US $7,000,000) 药明康德高科技园区药明康德高科技园区(续) 化学合成实验室分析实验室上海合全药业有限公司上海合全药业有限公司公司业绩（单位：人民币）* * 2003 年底被美国风险投资机构评为远东地区最具竞争实力的两家化学服务商之一；2003 年全球化学服务商排名第五名；分别被默克和辉瑞的科研主管誉为“世界一流的化学研发机构”。多次被Wall Street Reporter ，Chemical & Engineering News, Drug Discovery Today 等海外媒体所报道。公司成功的案例已被选入哈佛大学商学院的教材之中。药明康德研发队伍拥有500 多位年轻勤奋的科学研发人员化学合成研究人员500 人：有36 名博士、212 名硕士、128 名学士以及115 名研究助理； 分析部共49 人：其中包括4名博士，17 名硕士，18 名学士和10 名研究助理。药明康德也吸引了许多海外学子，2005 年已有9位归国留学人员加入我们的行列；同时，药明康德还在国内的最优秀的三十几所大学中广泛招揽英才。药明康德拥有一支年轻但经验丰富的科研管理队伍，他们都拥有美国或日本的留学经历，同时深谙西方的商业运作方式：李革博士（学士：北京大学；博士：美国哥伦比亚大学）创始人兼执行总裁，美国Pharmacopeia 公司前研发经理及创始人之一 陈曙辉博士（学士：复旦大学；博士：美国耶鲁大学）科研总裁，美国礼来公司前资深药物化学家，发表过130 多篇文章，其中包括30 项美国专利	 唐苏翰博士（学士：吉林大学；博士：