抗菌药物的合理应用吉林大学第一医院鲁继荣细菌耐药已成为一个全球性的问题，越来越多的细菌出现耐药，其耐药水平也越来越高肺炎链球菌的耐药几乎使治疗此菌引起的呼吸道和中枢神经感染的第一线药物疗效尽失。由于多重耐药的发生，往往对付耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA ）的抗生素几乎只有万古霉素一种有效我国细菌耐药趋势我国细菌耐药趋势革兰阴性杆菌排在首位在耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高前5位为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、阴沟肠杆菌耐药率由高至低依次为阴沟肠杆菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌致病性较强，常成为直接致死原因抗菌药物使用率卫生部＜50% ，WHO 30% 实际使用率：三级医院：70% 二级医院：80% 一级医院：90% 英国：22% 美国：20% （一）抗菌药物的分级管理抗菌药物的分级管理非限制使用: 疗效确切；使用安全，不良反应较少；对细菌耐药性影响较小；价格相对较低；医师可根据病情需要处方抗菌药物的分级管理限制类抗菌药较易引起耐药菌产生价格较贵有某种安全性原因临床应用时可采取不同的限制措施主治医师以上职称同意并签名抗菌药物的分级管理特殊使用类抗菌药新上市药不良反应明显，不宜随意使用临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药导致严重后果的抗菌药物其疗效或安全性任何一方面的临床资料较少药品价格昂贵应有严格临床用药指征或确凿证据,经抗感染有关专家会诊同意,处方需高级职称医师签名（二）抗菌药物合理应用的基本原则抗菌药物的临床应用基本原则尽早确立感染性疾病的病原学诊断开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验危重感染者在送验标本后立即经验治疗根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物按照患者的生理、病理状态合理用药新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者二、常用抗菌药物的抗菌谱及特点常用抗菌药物的特点-- 青霉素类PG ：对G+ 活性强，对酶不稳定耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。广谱青霉素：（羟）氨苄西林、对G- 杆菌活性-，对酶不稳定。抗假单孢菌青酶素：哌拉西林，替卡西林。对绿脓杆菌及其它G+ 杆菌活性- ，不耐酶。第一代 头孢唑林；头孢拉定；头孢羟氨苄对革兰氏阳性球菌活性最强，对需氧革兰阴性杆菌如大肠杆菌，肺炎杆菌和奇异变形杆菌有一定作用肠球菌耐药第二代头孢呋辛组头霉素组头孢呋辛、头孢尼西、头孢克洛、卡巴噻吩、头孢呋辛酯、头孢丙烯对革兰阳性球菌的作用与一代头孢菌素相仿，对大肠杆菌、肺炎杆菌和奇异变形杆菌的活性更强对产b内酰胺酶的流感杆菌、卡他莫拉菌及低度耐药的肺炎球菌(MIC<2μg/ml) 具有抗菌作用头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦对革兰阳性厌氧菌的作用不如第一代头孢菌素，对脆弱类杆菌活性强抗菌谱= 二代头孢＋抗厌氧菌对大多数超广b 内酰胺酶稳定第三代 头孢噻肟；头孢唑肟；头孢曲松；头孢克肟；头孢布烯；拉氧头孢；对革兰阳性球菌的作用不如一代头孢菌素对大肠杆菌、克雷白杆菌和变形杆菌的活性最强对沙雷菌属、肠杆菌、不动杆菌和假单胞菌属的作用不稳定对厌氧菌有一定作用，其中头孢克肟最强头孢他啶；头孢哌酮对需氧革兰阳性球菌的作用不如一代头孢菌素对需氧革兰阴性杆菌的作用与其他三代头孢菌素相似对假单胞菌活性最强第四代头孢菌素的特征: 抗菌谱更广（与第三代头孢比较）对G+ 球菌（葡萄球菌，链球菌，耐青霉素肺炎链球菌）杀菌活性增强对ESBL G - 杆菌作用增强（大肠杆菌、克雷伯氏菌）对绿脓杆菌作用类似头孢他定单环β内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南：对G－需氧菌作用强：大肠杆、克雷伯、沙雷、奇异变形杆、绿脓及其它假单胞菌属对需氧G＋菌和厌氧菌无抗菌活性体内分布广：脓液、心包液、胸水、胆汁、肺、肾耐一般的b内酰胺酶，但可被ESBL 水解免疫原性弱，交叉过敏少，费用低碳青霉烯类广谱：对多数G- 杆菌活性强；对b内酰胺酶高度稳定用于多重耐药但对本类药物敏感的需氧G－杆菌所致严重感染；严重需氧菌和厌氧菌的混合感染；病因未查明的感染；免疫缺陷者感染的经验治疗对厌氧菌有效；对G+ 球菌有效耐药：肠球菌、嗜麦芽假单胞、洋葱假单胞、MRSA 及部分假单孢菌无效喹诺酮类四代：为超广谱，抗金葡、链球菌>环丙沙星16-32 倍莫西沙星：对肺炎链>司帕2 －8倍；但莫西对绿脓是环丙1/4 ；各组链球菌、粪肠球菌、幽门杆、结肠弯曲菌、支原体、衣原体、分支杆菌、厌氧、嗜麦芽加替沙星gatifloxacin 对肠杆科＝环丙，对MSSA ，粪肠球、厌氧好大环内酯类抗菌谱：G+ 球菌、军团菌、支原体、衣原体、包特菌属、短棒菌属、厌氧菌。新大环内酯类的特点：吸收好，半衰期-，细胞内浓度-，抗菌谱增大，耐受性-。常用：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。磺胺和TMP 广谱、易耐药、过敏率高、有肾毒性用于呼吸系统、泌尿系统感染特别应用指征：卡氏肺囊虫、奴卡菌属、李斯特杆菌利福霉素类抗菌谱：G+ 球菌，结核菌等常用药：利福平，利福定，利福喷丁易耐药：宜联合用药适应证：结核、非典型分枝杆菌、MRSA 。糖肽类（万古霉素、璧霉素）抗菌谱：G+ 球菌适应症：MRSA /MRSE ，伪膜性肠炎不良反应：过敏、耳肾毒性、静脉炎、红人综合征等。氯霉素广谱：对G- 杆菌活性较强，对厌氧菌有一定的作用。指征：颅脑感染、恙虫病、伤寒、眼科。不良反应：骨髓抑制、再障、灰婴综合征、肝损害、神经炎、胃肠症状。三、临床常见病原菌的耐药情况及抗感染治疗选择　　　　　　大肠埃希菌肺炎克雷伯菌不动杆菌医院感染的药物选择嗜麦芽窄食单胞菌MRSA MRSA 感染的治疗对策万古霉素，替考拉宁利奈唑胺评价抗菌药物治疗作用的主要参数PD 参数（Pharmacodynamic parameters ）药效学:研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果。即研究药物对致病菌的作用PK 参数（Pharmacokinetic parameters ）药代动力学：研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。即机体对药物的处理过程根据抗菌药物PK ，PD 特点 抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物time dependent antimicrobial agents 浓度依赖性抗菌药物即其杀菌效能随浓度增加而提高代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星，妥布霉素），喹诺酮类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑等评价本类药物PK/PD 相关参数：Cmax/MIC 时间依赖性抗菌药物即在药物浓度达到某一浓度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效能愈高代表药物：β- 内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD 相关参数为Time>MIC A. 增加给药剂量通过增加每次给药量可增加%T ＞MIC 效果费用比--- 不是首先推荐的方法β- 内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax ）大幅度提高但%T ＞MIC 增加有限总结GNB 仍是中重度感染的主要致病菌广泛使用的三代头孢菌素正在失去往日风采碳青霉烯抗菌药物将逐渐成为中重度感染的一线治疗药物加强感染控制、遏制耐药，刻不容缓运用PK/PD ，可以优化抗生素的使用PK/PD 的研究发现，适当增加每天的用药次数和延长每次用药的持续时间可提高时间依赖性抗菌药物临床有效性。适当增加每次的使用剂量可提高浓度依赖性抗菌药物临床有效性头孢吡肟亚安培南头孢噻肟哌拉西林他唑巴坦头孢他啶吉大一院抗生素对大肠埃希菌ESBL （-）的敏感率（S％，n=58 ）阿米卡星舒巴坦头孢哌酮美罗培南头孢吡肟亚安培南头孢噻肟哌拉西林他唑巴坦头孢他啶吉大一院抗生素对大肠埃希菌ESBL （+）的敏感率（S％，n=76 ）阿米卡星舒巴坦头孢哌酮美罗培南氨曲南阿莫西林克拉维酸头孢吡肟亚安培南头孢噻肟哌拉西林他唑巴坦头孢他啶05 年我院临床分离大肠埃希菌的总耐药率（R％，n=285 ）阿米卡星舒巴坦头孢哌酮美罗培南吉大一院常用抗生素对肺炎克雷伯菌ESBL （-）的敏感率（S％，n=46 ）阿米卡星头孢噻肟亚安培南美罗培南头孢哌酮舒巴坦头孢吡肟哌拉西林他唑巴坦头孢他定吉大一院常用抗生素对肺炎克雷伯菌ESBL （+）的敏感率（S％，n=63 ）阿米卡星头孢噻肟亚安培南美罗培南头孢哌酮舒巴坦头孢吡肟哌拉西林他唑巴坦头孢他定常用抗生素对肺炎克雷伯菌总的耐药率（R％，n=230 ）氨曲南头孢吡肟亚安培南庆大霉素 哌拉西林他唑巴坦头孢他啶阿米卡星头孢噻肟舒巴坦头孢哌酮美罗培南左氧氟沙星头孢吡肟亚安培南哌拉西林他唑巴坦头孢他啶吉大一院常用抗生素对分离不动杆菌属的敏感率（S％,n=60 ）阿米卡星舒巴坦头孢哌酮美罗培南左氧氟沙星阿莫西林克拉维酸头孢吡肟亚安培南哌拉西林他唑巴坦头孢他啶我院2005 年常用抗生素对分离不动杆菌属的耐药率（R％,n=88 ）阿米卡星舒巴坦头孢哌酮美罗培南四环素头孢他啶亚胺培南吉大一院常用抗生素对分离的嗜麦芽单胞菌的敏感率（S％,n=10 ）左氧氟沙星美罗培南阿米卡星头孢吡肟头孢他啶哌拉西林他唑巴坦亚胺培南环丙沙星我院2005 年常用抗生素对分离的嗜麦芽单胞菌的耐药率（R％,n=54 ）氯霉素舒巴坦头孢哌酮左氧氟沙星美罗培南复方新诺明头孢吡肟左氧氟沙星哌拉西林他唑巴坦头孢西丁头孢唑啉吉大一院常用抗生素对分离的MSSA 的敏感率（S％,n=15 ）万古霉素替考拉宁利福平头孢噻肟复方新诺明头孢吡肟左氧氟沙星哌拉西林他唑巴坦头孢西丁头孢唑啉吉大一院常用抗生素对分离的MRSA 的敏感率（S％,n=41 ）万古霉素替考拉宁利福平头孢噻肟PK/PD 优化抗生素抗感染治疗PK/PD 从理论到临床PK/PD 导向的抗菌药物应用提高临床有效性3“D”原则5. 延长每次用药的持续时间Duration 3. 增加每天的用药次数4. 增加每次的使用剂量Dose 1. PD 优异的抗菌活性( MIC90 値低的药物) 2. PK 具有充分的用药量(安全性高的药物) Drug 药物浓度MIC 0.1 10 100 1000 1 0 12 24 20 4 8 16 时间（小时）单倍剂量(g) 2倍剂量(g) MIC B. 增加每天给药次数以PK/PD 理论为指导的美平的最佳给药方案，即以获得较大Time above MIC 比值为目标，推荐分3次进行给药增加每日给药次数是使%T ＞MIC 最大化的更高效率的方法100.0 10.0 1.0 MIC g/mL 3小时点滴％T>MIC 增加30 ％C. 延长点滴时间或持续给药浓度Dandekar, P.K., .