马兜铃酸肾病最早1964 年吴松寒两例因服用大剂量木通导致急性肾功能衰竭1993 年比利时学者因服含广防己和厚朴的中草药减肥治疗后,发生肾间质纤维化“中草药肾病”Chinese herbal nephropathy (CHN) “马兜铃酸肾病”Aristolochic acid nephropathy (AAN) 病因导致AAN 的单味中药:关木通、汉中防己、马兜铃、广防己、天仙藤、青木香、朱砂莲、寻风骨中成药包括:龙胆泻肝丸、甘露消毒丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、分清五淋丸、排石冲剂、八正散等病因:误用:关木通川木通广防己、汉中防己粉防己病因:剂量:按药典规定木通用药0.1g/(kg·d) 即5g/d 。文献报道引起肾损害的病例,服用的木通每日总量是10~20g ,多数达到50~200g 。病因:时间:绝大多数的慢性马兜铃酸肾病的患者服药时间往往较长。病因除此以外,还要考虑以下几方面:药物之间的配伍个体差异引起药物性肾损的危险因素是否伴有其他肾脏疾病发病机制马兜铃酸肾病的发病机制尚不十分清楚,可能主要涉及几方面:1 、肾小管上皮细胞坏死或凋亡马兜铃酸细胞内钙浓度肾小管上皮细胞凋亡急性肾小管变性坏死2、肾间质成纤维细胞增生或活性增高,导致间质细胞外基质增多、间质纤维化;3 、引起肾小管上皮细胞转分化,转变为肌成纤维细胞;4、马兜铃酸的DNA 加成物(DNA adducts) 的存在,促进肾间质纤维化过程的发生,且与癌变有关;5 、马兜铃酸损伤肾小血管壁,引起缺血,导致小管萎缩及间质纤维化;6、马兜铃酸具有“胞浆毒”特征,可引起肾脏的慢性损害;7 、免疫机制。临床分型根据马兜铃酸肾病的临床表现、病理改变,可分为三种类型:急性AAN 慢性AAN 肾小管功能障碍型急性AAN 均有短期大量服含AA 药物史急性肾衰竭蛋白尿,伴少量红细胞及管型,尿糖(+)肾外表现:贫血、恶心、呕吐等高血压不常见急性AAN 病理:大体表现:与急性肾小管坏死相似。光镜:主要表现肾小管坏死,肾间质水肿,细胞浸润不明显。电镜:小球脏层上皮细胞部分足突融合。急性AAN 预后:较好,但远较一般ARF 慢。部分患者会发展为不可逆的慢性肾衰。慢性AAN 常有多年间断少量服用含AA 药物史肾小管及肾小球功能损伤表现轻度蛋白尿伴肾性糖尿、低渗尿贫血出现较早血肌酐升高后期肾脏缩小,大小可不对称慢性AAN 病理:大体:肾脏体积缩小,质硬韧,切面苍白,皮髓质分界不清。光镜:广泛少细胞性肾间质纤维化,肾小管萎缩和消失,呈慢性小管-间质肾病。电镜:肾间质可见束状胶原纤维,肾小管基底膜增厚,肾小球基底膜皱缩,毛细血管壁塌陷。慢性AAN 还可伴发泌尿系移行上皮细胞癌。 慢性AAN 预后:肾功能损伤进展速度不一。最终为尿毒症,时间6个月至10 年不等。肾小管功能障碍型也称为肾小管酸中毒伴范尼可综合征乏力、口渴、多尿及夜尿增多等轻度蛋白尿血清肌酐及尿素氮往往正常肾小管功能障碍型病理:主要为肾小管变性大体:基本正常光镜:近端肾小管上皮细胞扁平,部分崩解脱落电镜:与光镜相似急进性马兜铃酸肾病?急进性AAN 数月频繁小量服用含AA 药物史即使停药,肾损害的持续快速进展常在6个月~1年后肾脏缩小,进入终末期肾损,肾性贫血常出现早。AAN 的临床特征1 、以肾小管间质损害为主;2 、贫血出现早而且重,与肾损伤程度不平行;3 、轻度蛋白尿,以小管性低分子量蛋白为主;4 、肾穿结果不同于一般药物所致的慢性间质损害;5 、肾功能表现常为非少尿型肾衰,易漏诊或误诊;6 、临床症状不确定,易与原发性肾脏疾病表现混淆。7 、须警惕泌尿系统的恶性肿瘤;8 、绝大多数患者预后不良,须进行透析或肾移植治疗鉴别诊断巴尔干肾病:是一缓慢进展的小管间质性肾病,局限地分布于巴尔干半岛,具有流行性和家族发病倾向。治疗尚无特效疗法,目前治疗方案均有争议!治疗1、及早停药; 2 、尽快促进药物的排出; 治疗3、肾上腺糖皮质激素及早应用,可延缓病程的进展,但临床资料尚少。用法:泼尼松1.0mg/kg·d 治疗1个月后,每2周减0.1mg/kg·d 。最后以0.15mg/kg·d 维持。4、对症处理酸中毒、贫血、高血压及早期肾功能不全等表现,给与适当的对症支持治疗。其他可能有一些疗效还包括:钙拮抗剂、免疫抑制剂、ACEI 、ARB 及冬虫夏草等。有报道,早期应用ACEI 、ARB 及冬虫夏草可以防止或减轻间质纤维化的进展。有资料显示,百令胶囊加泼尼松治疗慢性ANN 可明显减慢病情的进展。5、替代治疗对于已经到达终末期肾衰的病人,需适当采取透析替代治疗或肾移植。预防预防为主加强对含有马兜铃酸中草药的认识例如:关木通、广防己、马兜铃等,以及中成药如:甘露消毒丸、龙胆泻肝汤、排石汤等。预防严格掌握用药剂量,应从最小剂量开始并短期使用为宜。已有肾脏病的患者,应尽量避免应用此类药物。减少剂量,延长用药间隔时间。小结早发现、早诊治、早治疗用药史肾小管功能相关症状实验室检查:肾小管蛋白尿、贫血肾穿确诊至1998 年,国外已报道100 余人因服用该减肥药导致慢性肾损害这些引起肾损害的中草药均含有马兜铃酸,国内称为“马兜铃酸肾病”其中关木通及汉中防己是比较常用的药物由于许多中草药名字相似而导致误用,举例来说,人们经常将有毒的关木通代替无毒的川木通使用,或将可导致肾损害的广防己、汉中防己代替无毒的粉防己。研究表明,在规定剂量下使用是安全的。中成药常常是小剂量服用,肾脏损害与其治疗的疗程关系更密切。例如:糖尿病,高血压等研究表明,马兜铃酸可直接作用于肾小管上皮,尤其是近曲小管上皮细胞。使用钙离子拮抗剂可抑制凋亡。3、肾小管上皮细胞转分化与转化生长因子TGF-b 升高有关7、无直接证据,只是研究发现使用激素可使间质纤维化的发展速度减慢。3、ps :可有低渗尿或尿酶升高。2、肾小管功能受损的表现有人提出第4种类型:急进性AA ,但没有得到公认。5、慢性肾小管间质性肾病症状常误诊为胃炎* *
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