2003研究生临床试验课EPSCN培训盲法、安慰剂和伦理问题2003年研究生临床试验课医学效果评定中的困难病人的心理作用：癔病的治疗；英国的医院中的催眠师和剖腹产。医生的偏好：肝癌的治疗方法。针麻的效果：针麻组长的甲状腺手术。xx 医院某医师的研究。我们的研究。两组穴位的输卵管结扎。设盲设盲（Blinding／Masking）：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者均不知治疗分配。对照和开放开放（open label) 本应当是指不设盲。国内常用于指不设对照。要注意。不设对照常用于第四期临床试验。一个开放试验的例子—血管性痴呆设盲的理由偏性的避免：医生的偏性病人的偏性评定者的偏性（幅照食品的例子）临床试验中设盲的必要性医生方面：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；辅助治疗的应用；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响。临床试验中双盲的必要性病人方面：心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对研究的配合；对问题的回答（慢性支气管炎的治疗）；影响病情。双盲试验研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。双盲试验的困难由于伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核。不能对对照进行许多次注射。不可行：手术与保守疗法的比较。手术组可以用安慰剂，对照组不能开一刀。肿瘤化疗需要经常调节剂量。药物反应影响双盲药物反应对双盲有时有影响：塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现。对照药物阳性对照药安慰剂对照阳性对照药物的使用临床试验中，凡有有效的药物可作为对照者应当用阳性对照药物。阳性对照药物的使用如果阳性对照药的疗效很好。如一种新的降压药与络活喜比较疗效，可能要比不过（但价格和不良反应方面有优点）。可以用等效性或非劣效性试验。无处理对照对照组不用药物则更能确定受试药的疗效，但这时病人和医生都很清楚那一组病人在用药，因而，偏性可能很大。也无法进行双盲试验。安慰剂的应用要求在各方面和试验药相同要符合伦理的要求如果已有有效的药物，宜做阳性对照安慰剂对照为此用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药物。外型颜色味道胶囊，内容为淀粉或乳糖。胶囊的应用为了做到外观一致而用胶囊技术。但剂型的改变可能改变药物代谢动力学或药效学的特性。因此，需要建立剂型的生物等效性。药物编盲由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编码的过程称为药物编盲，药物的编码及分配在双盲试验中需特别小心!!! 一个失败的例子(一种干扰素治疗肝炎）解决办法: 试验药和对照药分开进行随机分配随机安排表随机化的结果列出一张随机安排表。随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。如：病人顺序组别1  A  2  B  3  B  4  B  5  A  6  A  随机安排表多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。其他层的考虑。考虑区组随机化。药物编码按照随机安排表对药物进行编码。如：病人顺序组别药物编号1  A 1  2  B 2 3  B 3  4  B 4  5  A 5 6  A 6  药物编码的操作列出两张随机安排表：A 药分配表：B 药分配表：药盒编号药盒编号1 2 5 3 6 4 A 药和B 药分开两处编号。编好后按编号排好。第一位病人给1号药；第二为病人给2号药。。。不同用药方法的两种药物两种治疗湿疹的药物。新药每天用一次；旧药每天用两次。早晚新药用法新药安慰剂旧药用法旧药旧药如果是注射药则有道德问题。药物外型无法一致的双盲试验双模拟技术：即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。克敏能试验的双模拟息斯敏组克敏能组A 药：息斯敏A 药：克敏能B 药：克敏能样B 药：息斯敏样安慰剂安慰剂盲底的保存随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底, 用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存。紧急破盲为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这称为紧急破盲应急信件为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备“应急信件”。应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物一起送交研究者。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者。盲态审核按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。《主要要确定分析集》数据锁定与第一次揭盲在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。第二次揭盲当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即A、B 两组中哪一组为试验组。研究工作必须注意论理学问题叶酸预防神经管畸型癌症临床试验用安慰剂作对照没有临床前研究（苈芦治疗血吸虫病））赫尔辛基宣言世界医学大会赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则赫尔辛基宣言第18届世界医学大会芬兰赫尔辛基1964年6月第29届世界医学大会日本东京1975年10月第35届世界医学大会意大利威尼斯1983年10月第41届世界医学大会香港1989年9月第48届世界医学大会南非1996年10月第52届世界医学大会苏格兰爱丁堡2000年10月知情同意知情同意（Informed Consent Form）：指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。试验是否需要征得病人的同意赫尔辛基宣言：医师应当得到研究对象自愿地申明同意，最好是书面的。如果医师认为有必要不征求病人同意，则在试验方案中应当写明其理由。试验是否需要征得病人的同意美国：法律规定必须取得病人的书面同意并知情。英国：医学会建议，要取得病人同意，实际上由地方伦理委员会决定。法国：一般不要求取得同意，特别是癌症。德国：每个试验都要经过律师审查。知情同意书知情同意书（Informed Consent Form）：是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。(语言要通俗,对于不良反应要充分说明) 伦理委员会．伦理委员会（Ethics Committee）：由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。伦理委员会(续) 临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行；试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。*  * EPSCN 培训