美国药品分析实验室CGMP 的实施和操作蒋婉博士2008 年5 月讲座内容建立和管理CGMP 的分析实验室CGMP 实验室的SOP 原始数据的记录和管理标样的建立, 要求和管理质量标准的设定和要求测试分析方法的产生和验证产品稳定性试验的程序和实施讲座内容分析测试仪器的校准和管理如何处理超标/ 低标的测试结果FDA 对实验室CGMP 现场检查和注意事项介绍FDA 的 和 问题和答议介绍超效液相分析色谱仪 建立和管理CGMP 的分析实验室实验室实施CGMP 的重要性实验室合理的组织机制实验室必需的SOP 实验室的有效管理建立和管理CGMP 的分析实验室实验室实施CGMP 的重要性实验室是整个药物生产过程中一个不可缺少的重要部门原材料和药物的定性和定量都是依靠实验室的测试原材料和药物的质量和产品的发放都是依据测试的结果和数据实验室测试数据的质量是直接关系到消费者的身体健康建立和管理CGMP 的分析实验室实验室测试数据的可靠性/ 可信度是和公司的生产进度, 名誉与生存直接相联美国联邦法规标题21 CFR. 第210 和211 部分对分析实验室制定了明确要求和规范分析实验室是FDA 在CGMP 现场检查中的一个重要部门建立和管理CGMP 的分析实验室1/2004 年至3/2005 年，在FDA 发出的总数为1974 份<483> 报告中, 371 项是针对实验室(19%) 建立和管理CGMP 的分析实验室FDA<483> 报告实例介绍: 实例1. 企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实记录下来以证明测试的产品是符合标准和规格。正确的做法: 必须有完整的实验记录. 产品标准报告单上所有的数据都要有完整的实验记录做为依据。建立和管理CGMP 的分析实验室FDA<483> 报告实例介绍: 实例2. 企业并没有对原料药中杂质M 增长的原因进行调查, 就将测定规格的杂质定量从X% 增加为Y% 。正确的做法: 必须要有相应的调查报告, 列出原因( 始起和目前要设定的). 通过改变程序, 由相关部门批准并备案( 法规和质保) 。建立和管理CGMP 的分析实验室国内也有许多例案：例1. 5 月/2006 年齐齐哈尔第二制药厂的伪劣抗菌素针剂造成11 人死亡。例2. 7 月/ 2006 年安徽华源制药厂生产的< 欣弗> 抗菌素针剂造成6 人死亡。这两例都牵涉到实验室的测试结果和管理。因此实验室是检验和确保产品质量的重要部门建立和管理CGMP 的分析实验室一个成功的企业: 选择好的产品建立合理的机制优秀的员工建立和管理CGMP 的分析实验室管理实验室：1). 合理和有效的组织结构2). 一套全面和适用的SOP 3). 培训，执行和完善SOP 建立和管理CGMP 的分析实验室合理和有效的组织结构: 实验室经理/ 总监，领班或组长( 按其功能而分) 科学家/ 科技专家/ 化学家/ 分析家/ 化验员/ 实验员/ 审核员协助人员( 样品助理, 采购，清洁, 安全设施) 建立和管理CGMP 的分析实验室建立和管理CGMP 的分析实验室经理应和领班有定期的会议领班应有定期的小组会议此外应有员工职业考核制度员工表现的年度评审对员工进行业务培训对各级管理人员进行定期360 度的意见调查对员工进行不定期的意见调查总结和综合调查的意见, 制定改进的措施建立和管理CGMP 的分析实验室建立一套全面和适用的SOP 为什么需要标准操作程序? 确保实验室的操作符合药品生产质量管理规范产生高质量的测试结果为确保产品质量提供可依据的有效实验数据建立和管理CGMP 的分析实验室建立一套全面和适用地SOP 全面地: SOP 应概括整个实验室的工作流程, 不允许遗漏某一或一些环节。但也不要将范围无限扩大, 将次环节范围也包括在内。适用地: SOP 必须符合实际，不是仅仃留在书面上应付检查。SOP 需要由专业人员起草, 清楚简明。不要太详细, 捆住了手脚而无法执行。在使用SOP 时, 还应不断地改进和完善这些SOP 。建立和管理CGMP 的分析实验室建立一套全面和适用地SOP SOP 的格式和内容质保部门应颁布其SOP 规定该公司的SOP 格式, 编号的定义, 内容中各段节的排列及SOP 审核和批准的责任。通常SOP 含有: 标题, 所涉及的部门, 序号, 编号, 应用范围, 责任部门管理人, 程序, 有效之日, 页数, 审核人签名和审批人签名. 必须有专栏列出修改SOP 的原因。建立和管理CGMP 的分析实验室建立一套全面和适用地SOP 所有的SOP 都必须由质保部门审核, 并需征求相关部门的意见, 最后由质保部门批准。SOP 在启用之前, 必须有一SOP 培训时间. 保证有关部门和员工在这一期间对其SOP 进行了相应的培训和训练. SOP 的培训必须要有记录。这是FDA 检查官员要检查的内容之一。SOP 培训记录的日期必须是在其SOP 生效日之前。SOP 是需要不断地改进和完善的。当发现某一SOP 需要修改, 应立即通过控制改变的程序进行修订, 避免下次再发生无法遵守这一”SOP”的情况。建立和管理CGMP 的分析实验室实验室的工作流程: 建立和管理CGMP 的分析实验室一套全面和适用的SOP 通常应包括下列方面的标准操作程序: SOP-1. 使用和管理化学试剂和样品制定程序, 规范标签( 收到日期和有效期), 存放条件, 试剂数据库的管理, 确保所有被使用的试剂都在有效期之内。SOP-2. 使用和管理标样制定建立标样的程序, 对USP, EP, BP, JP and CP 标样的管理, 标签的要求, 标样的使用, 存放条件和标样的档案。这是非常重要的一个标准操作程序. 关于建立标样的程序, 将专题讨论。建立和管理CGMP 的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-3. 记录和使用实验笔记本制定发放实验笔记本或已印好编号实验记录纸的程序、注明编号规定、建立存档和领取记录本规定。实验笔记本是原始的文件, 用于原始数据的记录, 必须严格管理。制定记录实验的规章, 规定如何记录…等. FDA 对原始数据的记录有专门的规定. 这一内容将专题介绍。建立和管理CGMP 的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-4. 使用天平和记录称样程序称样是测试样品的重要环节, 记录的称样重量是重要的原始数据。应有规定的使用天平的程序、校准有效期与限量的标签、统一称样的记录格式, 有效数字的要求, 天平有效数字的显示. 样品的称重记录必须要真实性和正确性, 必须当场记录。建立和管理CGMP 的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-5. 计算实验数据的有效数字和报告实验结果列出各实验测试所需的有效数字和报告结果规定。通常是实验记录本( 原始数据) 应比标准规定报告单上多一位数。例如, 某一杂质, 规格为不超过0.10%, 报告单上应有两位数, 0.09%, 记录本上应有0.091% 为原始数据, 并注明报告为0.09% 。这是ICH 的要求。对残余有机溶剂, 应用ppm, 通常不带小数。但应在SOP 中列出规定。原则是: 所有在报告单上的实验结果都应在所索引的原始数据记录中找到。建立和管理CGMP 的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-6. 审核实验室的分析数据和报告GMP 规定, 报告的数据应经第二人员的核实. SOP 列出审核员的责任, 制定审核实验室数据的程序. 审核员必须在审核后签名并写明日期. 制定审核员在审核中有异议时的程序…等. 例如审核后, 分析员做了修改, 应如何操作. 建立和管理CGMP 的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-7. 使用和管理测试仪器的使用记录本如果实验室中的仪器没有连接计算机, 没有电子使用登记录. 应设定使用者记录的规定, 阐明使用者的责任, 列出管理使用登记本人员的责任. 这一程序是为了确认实验的真实性. 这使用登记本也为仪器校准的OOS 提供了追踪所测试产品的重要记录建立和管理CGMP 的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-8. 分析方法的建立，批准和管理使用正确的分析方法才能获得真实可信的测试结果. 因此各公司都应制定对分析方法进行管理的规定. 定出方法文件的格式, 列出编号和序号的规定. 规定分析方法的产生过程, 正式使用的程序和进行修改的手续以确保所用的分析方法都是经过审核并符合规定的. 建立和管理CGMP 的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-9. 标准规定的建立，批准和管理产品的标准规定是保证产品质量的证书. 必须建立制定原材料, 原料药和产品标准规定的程序. 列出建立USP, EP, BP 和CP 标准规定的程序和要求, 尤其是对建立本厂产品的标准规定, 要对这一程序有明确的规定并列出详细的要求. 对标准规定的格式和编号也应规格化. 制定标准规定正式化的过程, 正式启用的要求, 进行修订的程序和文件管理的规定. 这样才能保证产品的测试项目的标准规定不会因人为的意愿而改变. 在研发阶段的标准规定是允许定为< 报告结果> 或将指标范围定得很宽, 留有余地. 建立和管理CGMP 的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-10. 处理分析结果低标/ 超标(OOS) 的程序分析的结果不符合产品的标准规定, 并不表示产品就不合格. 所有的低标或超标的结果都必须通过调查, 经核实后, 既在排除实验中有可能的所有错误之后, 才能正式确认产品的此项测试不合格. 因此必须建立对低标或超标测试结果进行调查研究的程序、列出在各情况下的处理方法, 立案存档的规定和文件管理的要求. 如何进行对低标或超标的结果进行调查研究? 这一内容将列为专题讨论. 建立和管理CGMP 的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-11. 验证分析方法的程序, 批准和管理测试GMP 产品的分析方法必须是经过验证的. FDA 是要求按照ICH 的指导文件来进行分析方法的验证. 因此应对其过程制定标准操作程序. 建立方法验证方案的程序、针对各类分析方法, 列出对各项验证实验的要求, 制定验证报告的格式, 修订验证报告的要求和文件管理的规定. 这一内容将专题介绍. 建立和管理CGMP 的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-12. 分析方法的转让随着制药企业走向全球化, 分析方法转让已越来越普及. 通常是公司的总部或某一分部完成方法的全面验证, 然后对各分公司( 不同的地区或国度) 进行该产品的方法转让. 因此必须对分析方法的转让建立程序, 制定对各类分析方法转让的规定和要求, 规定方法转让文件的产生, 格式, 批准过程, 存档和管理. SOP-13. 产品规格报告(CofA) 的产生和发放公司必须建立如何产生产品批规格报告的标准操作程序. 产品批规格报告的审核, 批准和发放程序都应有文件指导. 列出各部门的职责和要求. 建立和管理CGMP 的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-14. 实验方法中允许的偏离这一标准操作程序是用来描述通常在分析方法中没有列出的细节. 注意特定分析方法的程序是必须执行的, 只有在其分析方法中没有时才遵守这一SOP. 列出允许偏离的前提, 程序和要求. 内容包括产品均勻性测试的两个阶段;