第八章免疫耐受第二节免疫耐受形成的机制一. 固有性免疫耐受--- 两种机制：A. 吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体；B.NK 细胞存在抑制性受体。( 一)吞噬细胞对自身抗原的耐受吞噬细胞( 甘露糖受体）识别微生物(甘露糖) 杀死微生物；不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞：A. 红细胞衰老死亡唾液酸结构消失暴露N- 已酰葡糖胺被吞噬细胞识别吞噬；B. 理化因素(如射线、药物等) 细胞结构改变被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。三.外周免疫耐受在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。产生机制可归纳为六个方面：1. 克隆无反应性导致耐受；2. 活化诱导的细胞死亡导致耐受；3. 克隆忽视导致耐受；4. 免疫调节细胞所致耐受；5. 独特型网络的致耐受作用；6. 新学说--- 危险模式假说的提出。1. 克隆无反应性（clonal anergy ）导致的耐受指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR 或mIg 表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。（1）成熟T细胞活化信号(两种)之一缺乏T 细胞不活化，处于无反应状态。A. 自身组织(外周)抗原浓度低刺激信号弱T 细胞不活化；B. APC 表达协同刺激分子(B7 、LFA-1 及CD40 等)异常提供第二信号不足；C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 与B7 分子结合抑制性信号T 细胞不活化。2. 活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD ）导致的耐受FasL( 自身反应性T细胞) + Fas( 自身反应性B细胞) 启动AICD 针对自身抗原的细胞消除。动物实验证明：如果Fas 基因和FasL 基因发生突变, 引起自身免疫病。3. 克隆忽视（clonal ignorance ）导致的耐受“隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等）不与免疫细胞接触逃避免疫系统作用。二.人工诱导免疫耐受形成的条件( 一)抗原方面1. 抗原的性质(1) 结构简单、分子小、亲缘关系近易诱发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2) 表位不同鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位) 诱导Ts 细胞活化致免疫耐受；鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸）诱导Th 细胞活化辅助B细胞产生Ab 。2. 抗原的剂量小剂量TD-Ag T 细胞耐受大剂量TD-Ag 和TI-Ag T 细胞和B细胞耐受表12- 1  低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD 抗原大剂量TD 或TI 抗原参与细胞T 细胞T 和B细胞产生速度快，1天慢，8～15 天持续时间长,120 ～135 天短，40 ～50 天3. 抗原注射的途径诱导耐受: 经鼻内、口服、静脉注射> 腹腔注射> 皮下及肌肉注射。4. 抗原在体内的持续时间抗原持续刺激免疫耐受；抗原消失免疫耐受逐渐消退。5. 不添加佐剂抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫应答。（二）机体方面的因素1. 免疫系统的成熟程度抗原胚胎期或新生期易诱导免疫耐受；抗原成年期不易诱导免疫耐受。2. 动物的种属和品系不同种属：大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。同一种属不同品系：HGG(0.1mg) C57BL/6 小鼠产生耐受性；HGG(1.0mg) A/J 小鼠产生耐受性；HGG(10mg) BALB/c 小鼠产生耐受性。本章提要免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式。机体可产生对自身抗原和外来抗原的耐受。自身免疫耐受的形成可以通过中枢和外周机制实现。中枢耐受主要是通过胸腺中发生的阴性和阳性选择来完成；外周耐受可以通过克隆无反应性、克隆忽视、活化诱导的细胞死亡、免疫调节细胞的作用及独特型网络的抑制作用、免疫模式等完成。通过改变抗原的理化性状、剂量、进入机体的途径及机体的遗传背景可以诱导机体对外来抗原的耐受。恢复耐受，可以治疗自身免疫病；建立耐受，治疗超敏反应性疾病及进行器官移植；打破耐受，治疗肿瘤。思考题1. 免疫耐受的特点及其生物学意义。2. 免疫耐受形成的主要机制。3. 在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。* * 免疫耐受（Immunological tolerance ）：机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。免疫缺陷（Immunodeficiency ）：非特异性低应答或无应答状态。耐受原--- 引起免疫耐受的抗原。自身组织抗原天然诱导耐受；非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等) 免疫原特异性免疫应答耐受原无特异性免疫应答(二)NK 细胞对自身抗原的耐受--- 存在KAR 和KIR, 只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。病毒感染细胞KIR 识别分子(如MHC-I 类分子)表达抑制性信号不足被NK 细胞杀伤。NK 细胞KIR 表达自身免疫病。二.中枢免疫耐受中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。A. 胸腺内发育中的T细胞阳性选择和阴性选择识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。B. 骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM 的未成熟B细胞) 阴性选择识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性(anergy) 状态。（2）成熟B细胞缺少刺激信号处于无反应状态。自身反应性T细胞被清除或无功能无第二信号刺激B细胞B 细胞的活化抑制。4. 免疫调节细胞所致的耐受调节性T细胞分泌TGF-β、IL-10 、IL-4 等抑制性细胞因子抑制Th 和CTL 、B淋巴细胞的免疫应答。淋巴细胞（CD25 ＋CD4 ＋T细胞，免疫耐受小鼠）转输给正常小鼠引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。5. 独特型网络的致耐受作用可能机制为：①独特型抗原决定簇(B 细胞)+ 抗独特型抗体B 细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；②独特型抗原决定簇(T 细胞)+ 抗独特型抗体T 细胞活化受抑制。6. 新学说--- 危险模式(danger model) 假说认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非己”，只区分危险信号。危险信号来源：损伤、异常死亡细胞；微生物的产物。预存型：如甘露糖和线粒体；诱导型：如热休克蛋白。机制：危险信号活化APC 活化T细胞引起免疫应答；无危险信号APC 未活化T 细胞耐受。第三节人工诱导免疫耐受形成一.人工诱导免疫耐受形成的意义1. 用于自身免疫病治疗：A.MBP( 口服) 小鼠治疗实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE ）；B. 胰岛素治疗非肥胖性糖尿病（NOD ）。2. 用于超敏反应性疾病治疗：脱敏疗法治疗I型超敏反应。3. 器官移植预防与治疗：单体抗原或免疫抑制剂（静脉）受者(移植前) 对移植物的耐受(一定程度)。3. 免疫抑制措施主要有：①亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴细胞；②胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞；③用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细胞；④应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶素A或FK506) ，抑制免疫反答。（三）新方法的应用--- 使用第二信号阻断剂●CTLA4-Fc(Ig) 融合蛋白与B7 结合阻断B7-CD28 结合；●抗CD40L 与CD40L 结合阻断CD40-CD40L 结合；●异体胰岛注入糖尿病大鼠胸腺内血糖恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。第四节人工终止耐受意义：治疗一些临床疾病, 如肿瘤、慢性感染性疾病等。举例：理化或生物因素耐受原结构改变；交叉抗原与耐受原结构类似。