第五章细胞因子第一节细胞因子概述一. 细胞因子(cytokine ，CK) 的概念：由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。二. 细胞因子的共同特性1 ．多数为低分子量的多肽或糖蛋白分子量：6～60 KD, <200 aa 存在形式：分泌型组成：单体--- 大多数，如IL-2 、IL-3 、IL-4 IL-5 、IFN-α；二聚体--- 同二聚体：IFN- 、IL-10 异二聚体：IL-12 ；三聚体--- TNF 。2 ．合成、分泌特性：(1) 多源性；(2) 多向性；(3) 短时自限性分泌；第二节细胞因子的种类与功能--- 六大类（按功能分类）：白细胞介素（interleukins ，ILs ）干扰素(interferon ，IFN) 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor ，TNF ）集落刺激因子(colony- stimulating factor ，CSF) 趋化因子（chemokines ）生长因子（growth factor ，GF ）一. 白细胞介素（interleukins ，ILs ）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。1. IL-1 ( 又称淋巴细胞刺激因子) ：细胞来源：主要由活化的单核－巨噬细胞产生。存在形式：IL-1 α和IL-1 β。主要生物学功能：局部低浓度－－免疫调节：协同刺激APC 和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。大量产生－－内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。3. IL-4 细胞来源：主要由Th2 细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。主要功能：（1）促Ｂ细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1 和IgE 产生；（3）促进Th0 细胞向Th2 细胞分化；（4）抑制Th1 细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3 刺激肥大细胞增殖等。4. IL-6 ：细胞来源：主要由单核巨噬细胞、Th2 细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。主要功能：（1）刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL 活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。5. IL-10 ：细胞来源：主要Th2 细胞和单核巨噬细胞产生。主要功能：（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC -II 类分子和B-7 分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2 、IFN- 等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。6. IL-12 ：细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。主要功能：（1）激活和增强NK 细胞杀伤活性及IFN- 产生；（2）促进Th0 细胞向Th1 细胞分化，分泌IL-2 、IFN- ；（3）增强CD8+ CTL 细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2 诱生LAK 细胞；（5）抑制Th0 细胞向Th2 细胞分化和IgE 合成。二. 干扰素(interferon, IFN) ：1. 分型--- 根据其来源、结构及生物学性质：I 型：IFN-α、IFN-β细胞来源：IFN-α：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生；IFN-β：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；主要诱生剂：病毒，polyI-C ( 人工合成双股RNA) 。II 型: IFN- 主要细胞来源：活化的Th1 细胞、CD8+ CTL 和NK 细胞；主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。2. 主要生物学活性：I 型干扰素：（1）抗病毒和抗肿瘤：A. 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；B. 增强NK 细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；C. 促进MHC-I 类分子表达，增强CTL 对病毒感染细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与II 型干扰素类似。II 型干扰素：（1）免疫调节作用(主要)：a. 活化巨噬细胞；b. 促进APC(s) 表达MHC-II 类分子，提高抗原递呈能力；c. 促进MHC-I 类分子表达，增强NK 细胞和CTL 细胞的杀伤活性；d. 促进B细胞分化、增殖；e. 抑制Th2 细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用(与I型干扰素类似)。三.肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor ，TNF) ：根据来源和结构不同，可分为：TNF-α、TNF-β1 ．TNF-α组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；T 细胞、NK 细胞和肥大细胞。主要功能：低浓度--- 自分泌、旁分泌效应（1）诱导炎症反应：a. 使血管内皮细胞表达ICAM-1 ，促白细胞聚集于炎症局部；b. 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1 、IL-6 、IL-8 、TNF-α等)，导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。（2）促进MHC-I 类分子表达，增强CTL 对靶细胞(如病毒感染细胞)的杀伤。（3）杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。高浓度--- 内分泌效应（1）引起发热；（2）协同IL-1 、IL-6 诱导肝细胞合成急性期蛋白；（3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；（4）引起代谢紊乱，导致恶液质；（5）介导内毒素致感染性休克。2. TNF-β又称淋巴毒素（lymphotoxin ，LT ）与TNF-α的氨基酸序列为28% 同源性，二者结合同一受体。细胞来源：激活的T细胞。生物学功能：与TNF-α相似，在局部发挥效应。与细胞表面LT-β形成复合物，发挥作用。四. 集落刺激因子(colony- stimulating factor ，CSF) ：概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细胞谱系的细胞因子的统称。包括：SCF 、Flt3L 、GM-CSF 、G-CSF 、M-CSF 、EPO 、TPO 、IL-3 （multi-CSF) 、IL-7 等。1. 干细胞因子（stem cell factor ，SCF ，又称c-Kit 配体）存在形式：跨膜型、分泌型细胞来源：骨髓基质细胞生物学功能：A. 刺激多能造血干细胞发育；B. 刺激肥大细胞增殖。2. Flt3 配体（Flt3 ligand ，FL ）存在形式：跨膜型、分泌型细胞来源：基质细胞。生物学功能：刺激原始造血干细胞的增殖和分化。3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。生物学功能：A. 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；B. 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4. 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。生物学功能：A. 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；B. 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时间。5. 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF ）细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、内皮细胞、上皮细胞等。生物学功能：A. 刺激单核-巨噬细胞增殖分化；B. 延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。6. 红细胞生成素（erythropoietin, EPO ）细胞来源：肾小管周围间质细胞。生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。7. 血小板生成素(thrombopoietin, TPO) 细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。五. 趋化因子（chemokines ）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1. CXC 亚族（α亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。白细胞介素-８（IL-8 ）--- 为主要代表。细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。2. CC 亚族(β亚族)--- 氨基端的两个半胱氨酸相邻。MCP-1( 单核细胞趋化蛋白-1) 为主要代表。细胞来源：活化的T细胞。主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。3. C 亚族(γ亚族)--- 氨基端只含有一个半胱氨酸。成员：lymphotactin-α和lymphotactin-β。主要功能：趋化淋巴细胞。4. CX3C 亚族（δ亚族）--- 两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。成员：Fractalkine 。主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。六. 生长因子（growth factor ，GF ）包括：TGF-β(transforming growth factor-β，转化生长因子-β) ；EGF(epithelial growth factor ，表皮生长因子)；FGF(fibroblast growth factor ，成纤维细胞生长因子)；NGF(nerve growth factor ，神经生长因子)；PDGF(platelet-derived growth factor ，血小板源性生长因子)；VEGF(vascular endothelial cell growth factor ，血管内皮细胞生长因子)等。TGF- （TGF- 1、TGF- 2和TGF- 3）：细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。生物学功能（免疫抑制调节剂）：抑制T细胞增殖和细胞因子产生；抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；抑制NK 细胞活化和IL-2 的LAK 细胞诱导作用；抑制Mφ活化和前炎性细胞因子产生；抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；某些肿瘤细胞分泌TGF- ，可逃避免疫应答。细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能第三节细胞因子受体家族及信号传导机制细胞因子受体为跨膜糖蛋白：膜外区（细胞因子结合区）；跨膜区（富含疏水性氨基酸区）；胞质区（信号转导区）。一. 细胞因子受体家族（一）细胞因子受体家族分类根据膜外区结构特征，分为五个家族：1. 免疫球蛋白超家族结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。成员包括：IL-1 、IL-6 、M-CSF 、SCF 的受体等。2.Ⅰ型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)：结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser （WSXWS ，X代表任一氨基酸）残基序列。成员包括：IL-2 、IL-3 、IL-4 、IL-5 、IL-6 、IL-7 、IL-9 、IL-11 、IL-13 、IL-15 、GM-CSF 、G-CSF 的受体等。3. Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族): 结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。成员包括：I 型、II 型IFN 的受体。4. Ⅲ型细胞因子受体家族(TNF/NGF 受体家族)：结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。成员包括：TNF 受体、NGF 受体、Fas 蛋白及CD40 分子。5. 趋化因子受体家族(G 蛋白偶联受体家族): 结构特点：含有7个疏水性跨膜区( -螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP 的蛋白)结合，将信号转导入细胞内部。成员包括：CXCR --- 结合CXC 型趋化因子（如IL- 8 ）CCR --- 结合CC 型趋化因子（如MCP-1 ）。（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链1. 肽链组成：A. 一条肽链--- 如EPO 、G-CSF 的受体及趋化因子受体家族成员；B. 二条肽链--- 如IL-3 、IL-5 、GM-CS 的受体等；C. 三条肽链--- 如IL-2 及IL-15 的受体。2．共同信号链(或共同亚单位): 指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。目前发现有三种共同亚单位：γ链（γc ）：IL-2 、IL-4 、IL-7 、IL- 9 、IL-15 的受体共有；β链：IL-3 、IL-5 、GM-CSF 的受体共有；gp130 ：IL-6 、IL-12 的受体共有。（三）可溶性细胞因子受体存在: 血清、尿液等体液。目前知道的有：sIL-1 、sIL-2 、sIL-4 、sIL-5 、sIL-6 、sIL-7 、sIL-8 、sG-CSF 、sGM-CSF 、sIFN-γ、sTNF 受体等。可能作用A. 与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因