凝血－炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用  中南大学湘雅医学院止血生理研究室　　贺石林一.炎症与凝血同属宿主反应　炎症与凝血在抵入侵中的作用　炎症：非特异性免疫－吞噬与降解病原微生物。　凝血：纤维蛋白网―限制病原微生物迁徙。 促炎性介质与凝血因子的结构同源性　TF 与细胞因子受体　EPCR 与MHC-1 类/CD1 家族分子 炎症与凝血过度反应　　　SIRS & DIC 　　二.炎症介质促进凝血 致病成分：①内毒素→LPSBP→CD14→TLR4  　　　　②肽聚糖和脂磷壁酸　→TLR2 　　NF-κB  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　促炎性细胞因子　(TNFα, 　IL-1 , 　IL-8 等)　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　TF 表达促炎物质　　TF 表达图促炎物质　膜磷脂转位：自身毒素问题 　　　　　血小板反应性增高 　　　　　急性期正性蛋白包括Fbg 和PAI 增加　　　　　　　　负性蛋白包括TM 和EPCR 减少 　　　　　内皮细胞与白细胞表达AM ，相互反应　　 (E- & P-selectin-PSGL-1,ICAM-CD11/CD18) 　  VEC 受损　　　　三.凝血促进炎症四.抗凝蛋白的抗炎作用* * 　　　　　　　　　　　　　促炎性介质　　　　　　　激活免疫相关细胞　　　　　　　炎症　　　　　　　　　　　　　诱生性TF 表达病原微生物入侵　　　　　　　　　　　　　补体激活　　　　　　　　　　接触激活　　　　　　激肽生成　　　　　凝血　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　XIIa 生成丝氨酸蛋白酶　　蛋白酶活化受体（PAR ）　（凝血酶，FXa 等）　　　　　　　促炎性细胞分子和　　　　　　　　　　　　　　　　　　　黏附分子表达　PAR 分布：大多数细胞，尤与炎症有关细胞　PAR 分型：分型　　　基因定位　　主要激活物　　　　　　PAR-1 5q13 IIa PAR-2 5q13 trwww.book118.com,VIIa/TF PAR-3 5q13 IIa( 为PAR-4 辅因子）PAR-4 19q12 　　　IIa FXa  效应器蛋白酶受体（EPR ）N  synthetic receptor  activating peptides protease  N’G protein  C cell cellular responses 败血症时血浆中抗凝蛋白减少　①血管内凝血对抗凝蛋白消耗　②炎症细胞释放蛋白酶与继发性纤溶对抗　凝蛋白的降解　③肝和内皮细胞功能不全引起抗凝蛋白合　成减少全身炎症反应综合征时补充抗凝蛋白有利于机体维持稳态抗凝血酶Ⅲ的抗炎机制　①灭活丝氨酸蛋白酶，抑制PAR 与EPR 活化　②AT 与GAG 结合刺激PGI2 生成，抑制　　　白细胞－内皮细胞相互反应　③抗溶酶体蛋白酶　④减轻缺血/再灌引起的组织损伤动物实验与II 期临床试验疗效肯定，III 期需重做用量：第一天1000-3000 单位，第二，三天多　　　500-1000 单位，静脉滴注组织因子途径抑制物（TFPI ）的抗炎机制　①灭活FVIIa/TF 和FXa, 抑制PAR 与EPR 活化　②抑制IL-6 表达与释放　动物实验与II 期临床试验疗效肯定，III 期不够满意　争论：Sepsis 时TFPI 不一定降低　　　促炎介质并不引起TFPI 下调　　　对Ⅱa 与其他Serpase 无作用*