三、DIC 的发生机制（一）DIC 的起始启动内外源性凝血途经1. 组织损伤(TF)  2. VEC 损伤3. 血细胞破坏4. 促凝物质入血1. 组织损伤,  大量TF 入血凝血Ⅲ，为跨膜糖蛋白，体内分布广，脑、肺、子宫等丰富，平滑肌细胞、成纤维细胞等可恒定表达，而内皮细胞、单核巨噬细胞受刺激后才表达，启动外凝血途经，可提高Ⅶ因子活性4 万倍。2. VEC 损伤内皮细胞受损，既可激活内凝途径，也可激活外凝途径：(1) 大量表达TF ，启动外凝途经; (2)Ⅻ+ 胶原而激活，启动内凝途径；(3)pt 聚集，凝血过程加速；(4)VEC 分泌TFPI 、AT-Ⅲ、TM 减少，抗凝力量减弱。3. 血细胞破坏(1) RBC 的大量破坏动因：溶血，自身免疫病作用：ADP pt 激活，PF3  磷脂( 浓缩局限凝血因子IIa) (2) WBC 的大量破坏PMN, M : LPS, IL-1, TNF TF 4. 促凝物质入血急性胰腺炎( 胰蛋白酶)  羊水栓塞异常颗粒物质( 肿瘤细胞)  外源性毒素（蛇毒、蜂毒）发生机制主要表现实验室检查高凝期凝血系统激活→凝血酶↑→微血栓( 血小板活化)  血液处于高凝状态凝血时间缩短血小板粘附性↑消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而减少血液处于低凝状态有出血表现血小板计数↓凝血酶原时间↑纤维蛋白原含量↓出血时间↑凝血时间↑继发性纤溶亢进期纤溶系统激活，产生大量纤溶酶；纤维蛋白（原）降解产物形成明显出血FDP↑凝血酶时间↑3P 试验（+ ）优球蛋白溶解时间↓( 二）DIC 的发展高凝状态微血栓低凝状态多发性出血1. 血小板的激活(pt active) (1) 激活因子：内毒素, Ag-Ab, 颗粒物, 凝血酶, TXA2 , PAF, 胶原等,  如：胶原纤维+ vWF+GPIb (2) pt 的作用：*为凝血因子提供反应的表面场所如：血小板GPIIb/IIIa ( 受体）+ Fbg * 释放ADP, 5-HT, PAF,TXA2( 激活剂）（1 ）纤溶酶活化：t-PA, Ⅻf, 凝血酶纤溶酶原纤溶酶纤溶酶的作用：产生FDP/FgDP  破坏凝血因子FDP 的作用：抑制凝血酶抑制pt 聚集X,Y 碎片(3P) 抗凝(plasma protamin paracoagulation) 2. 纤溶系统被激活纤溶系统被激活3P 试验：即鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test ）目的：检查X 片段的存在原理：鱼精蛋白加入患者血浆后，可与FDP 结合，使血浆中原与FDP X 片段结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。这种不需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。意义：DIC 患者呈阳性反应。3P test: 鱼精蛋白游离单体(FM) 多聚体凝块(Fbn) Fbg Ⅱa  XⅢa A, B, C FDP  (X,Y) PLn 可溶性复合物A, B, C PLn Fbn FM  肝功能严重障碍时引起凝血、抗凝和纤溶系统失调灭活IXa, Xa, XIa  合成AT-III, PC ，Plg 抗凝功能（2 ）Ⅱa + TM 使PC APC: 抗凝及促纤溶（3 ）VEC 释放PAs (t-PA) ：纤溶亢进（4 ）肝脏灭活PAs 及合成PAI ：纤溶亢进DIC 凝血图9-3 DIC 的发病机制示意图四、DIC 的分型按发生快慢分型按代偿情况分型( 按发生范围分型)  发病和病程临床特点常见疾病急性型发病急，几小时或1-2 天发病，表现明显，以休克和出血为主。病情迅速恶化，分期不明显。实验室检查明显异常严重感染异型输血严重创伤急性移植排斥反应产科意外慢性型病程长表现轻，不明显，有时仅有实验室检查异常。恶性肿瘤胶原病慢性溶血性贫血亚急性型数天内形成介于急慢性之间恶性肿瘤转移宫内死胎按发生快慢分型2004 特点实验室检查临床表现常见于失代偿型凝血因子和血小板消耗> 生成凝血因子明显减少明显出血和休克急性型DIC  代偿型消耗= 生成无明显异常不明显轻度DIC  过度代偿型消耗< 生成凝血因子暂时性升高不明显慢性DIC 或恢复期DIC  按代偿情况分型五、DIC 时机体的功能代谢变化（一）出血出血的机制1. 凝血物质被消耗而减少2. 继发性纤溶亢进3. FDP 的形成4. 血管壁损伤（三）贫血微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA ）裂体细胞(schistocyte) 机制：（二）休克DIC 与休克互为因果，形成恶性循环。机制：微血栓，出血，血管扩张，心泵*  *  凝血与抗凝血平衡紊乱(Coagulation and Anti-coagulation Disturbance) 第九章中南大学病理生理学教研室涂自智1. 正常机体是怎样维持凝血与抗凝血平衡的? 2. 血管内皮细胞在维持凝血与抗凝血平衡过程中有何作用？3. 什么是弥散性血管内凝血？它是怎样发生的？4. 弥散性血管内凝血对机体会造成哪些影响？5. 几个重要概念：DIC, MAHA, Schistocyte, FDP 3P 试验, D-dimer Waterhouse-Friderichsen syndrome 2004 第一节正常机体凝血与抗凝血的平衡 Normal coagulation-anticoagulation  homeostasis 三个阶段：1 . 因子FX 激活成FXa （凝血酶原激活物的形成）2. 凝血酶原（FII ）激活成凝血酶(FIIa ）（凝血酶的形成）3 . 纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) （纤维蛋白的形成）一、凝血系统1 2 3 1. 外源性凝血途径(1) 组织因子（tissue factor,TF ）(2) VII 因子的激活XIIa Xa 组织因子, VIIa ，Ca2+ (3) 传统通路（classical pathway ）( 直接）选择通路(alternative pathway) (IXa ) 因子FX 激活成FXa 3. 共同凝血途径(1) 接触激活(2) 酶性激活PK-XI-HK-XII 复合物激肽释放酶，纤溶酶和胰蛋白酶XII 、XIIa→XIIf （碎片XIIf ）2. 内源性凝血途径图9-1  凝血瀑布反应过程二、抗凝血系统1. 细胞抗凝（1 ）单核吞噬细胞系统（2 ）肝脏合成抗凝物质AT-III, PC ，Plg  灭活凝血因子IXa , Xa , XIa 等2. 体液抗凝系统（起主要作用）蛋白C 、蛋白S 抗凝血酶Ⅲ(AT-III) TFPI (tissue factor pathway inhibitor)  肝素蛋白质C （protein C, PC ）肝脏合成，以酶原形式存在经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性活性蛋白C （APC) 与蛋白S ，使凝血因子Va,VIIIa 失活; 限制Xa 与pt 结合；促t-PA,u-PA 释放，促纤溶.  血栓调节蛋白(thrombomodulin ,TM) ：使凝血酶由促凝转向抗凝. 限制Xa 与pt 结合促t-PA,u-PA 释放组织因子途径抑制物（TFPI ）由VEC 产生，主要作用抑制Xa 、VIIa  肝素肥大细胞产生, 增强AT-Ⅲ,HC-Ⅱ活性，促TFPI 释放。AT-Ⅲ,HC-Ⅱ等都是丝氨酸蛋白酶抑制物家族，可封闭许多凝血因子丝氨酸活性中心。抗凝血酶III （antithrombin III,AT-III ）肝脏、VEC 合成, 主要作用：与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活。灭活凝血因子Xa 、XIa 、XIIa 和VIIa 。能抑制因子Xa 所致的血小板聚集反应。三、纤溶系统纤溶系统组成纤溶酶原（plasminogen, plg ）纤溶酶（plasmin ，pln ）纤溶酶原激活物(plasminogen activators, PAs ）纤溶酶原激活物抑制物(PAIs) 纤维蛋白原(Fbg) 纤维蛋白(Fbn) FDP(fibrin degradation product) 正常的纤溶过程（二个阶段）纤溶酶原纤溶酶抑制物外激活途经：t-PA,u-PA,  内激活途径：FⅫf,FXIa, KK, FIIa Fbg FDP Fbn (A,B,C,X,Y,D,E) 1. 纤溶酶原的激活2. 纤维蛋白的降解四、凝血与抗凝血平衡的调节（一）VEC 的调节（双重作用）1. VEC 的抗凝作用物理屏障，抑制pt 活化聚集产生、吸附抗凝物质：TFPI,AT-Ⅲ,TM 2. VEC 的促凝作用产生吸附凝血物质，分泌粘附分子（FN,ICAM-1 ）3. VEC 对纤溶的作用: 促纤溶(t-PA) ，抑纤溶(PAI) 4. VEC 对血管的作用：舒张血管，收缩血管图9-2 血管内皮细胞及体液抗凝系统对血液凝固过程的调节激活促进灭活抑制来源转化（二）分子网络调节1. 正反馈调节内外凝血途径的相互激活(Ⅻf)  Ⅱa Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅢ3. 凝血因子和抗凝血因子的相互制约: VEC 4. 凝血、纤溶、补体和激肽系统的相互作用（三）肝脾的调节2. 负反馈调节：Ⅱa-TM IIa 的作用：Fbg  Fbn  pt collect  活化FXⅢa, FVa, F Ⅷa , FⅨa PC APC Plg  Pln Pln 的作用：Fbg, Fbn  FDP/FgDP  ( A,B,C 肽,X,Y,D,E 片段) 破坏Ⅷa, Va, Ⅸa XII XIIf  FDP 的作用：抑制凝血酶抑制血小板聚集X,Y 片段与纤维蛋白单体形成可溶性复合物(3P) 第二节凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型1 、血栓形成( 自学)  VEC 损伤，血液凝固性增高，纤溶活性降低，血液流变学改变。2 、止、凝血功能障碍（自学）血液凝固性降低，纤溶功能亢进。3 、弥散性血管内凝血*** (disseminated intravascular coagulation, DIC)  第三节弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)  一、概念(Concept) DIC 是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物质入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管内微血栓形成( 高凝状态) ；同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进（低凝状态）,  使机体止凝血功能障碍，从而出现出血,  贫血，休克甚至多器官功能障碍的病理过程.  曾用命名, 如:  消耗性凝血病(consumption coagulopathy)  去纤维蛋白综合征(defibrination syndrome) 血管内凝血- 纤溶综合征(intravascular coagulation with fibrinolysis)  二、病因学(Etiology) 1. DIC 常见病因2. 国内190 例DIC 的病因分析3.DIC 常见诱因病因类型主要原发病或病理过程感染性疾病恶性肿瘤妇产科疾病妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居DIC 第三位原因，DIC 是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC 发生。感染性疾病是DIC 最重要、最常见的病因。主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC 第二位原因。手术及创伤富含TF 器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居DIC 第四位原因。其它某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等表9-1 DIC 的常见病因诱因类型作用机制单核吞噬细胞系统功能障碍处理及清除活化凝血因子的能力降低。(Shwartzman ) 肝功能严重障碍合成凝血、抗凝血及纤溶物质的平衡发生严重紊乱。妊娠妊娠4 个月以后，孕妇血液处于高凝状态，到妊娠末期最为明显。酸中毒使血液凝固性增加、血小板聚集性增强及内皮细胞损伤。微循环障碍血浆成分外渗、血细胞聚集、血液粘度增加、血流淤滞，血液甚至可呈淤泥状。酸中毒、内皮细胞损伤、组织损伤。表9-2 DIC 的常见诱因应用纤溶抑制剂不当造成纤溶系统过度抑制，血液粘度增高。遗传性血液高凝状态各种相关基因突变或染色体异常，使抗凝因子数量减少或活性降低，如APC 抵抗*