2 新诊断2型糖尿病治疗方案探讨让我们一起改变糖尿病——诺和诺德 权威指南的血糖控制标准愈加严格DEMAND 研究——结果2型糖尿病患者微量白蛋白尿患病率全球40% ～50% 亚洲43 ％肾脏损害是糖尿病患者健康的巨大威胁欧洲DN 是肾移植的主要原因美国过去10 年DN 的发病率增加150% 新诊断的终末期肾病中40% 是DN 亚洲：DN 发生终末期肾病的患者比例台湾26% 日本28% T2DM 进程是B细胞功能进行性下降的过程中国T2DM 患者的胰岛功能可能更差（提示中国人胰岛素分泌不足是主要表现）新诊断2型糖尿病（T2DM ）患者特点新诊断T2DM 胰岛B细胞功能受损表现在：诺和龙——理想的胰岛素促泌剂具备的特点肾脏损害的2型糖尿病患者-------- 口服降糖药物困难的抉择 肾脏损害的2型糖尿病患者对OHA 的顾虑诺和龙具有卓越的肾脏安全性双胍类二甲双胍从肾脏排泄，半衰期在1.5-8.7h ，90% 排泄需要12-24h 二甲双胍致乳酸性酸中毒发生率在0.03/1000 人，死亡率高达30-50% 肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率IDF(2005) 建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始噻唑脘二酮类噻唑脘二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭单药治疗时3-5% 的患者会发生水肿，与胰岛素联用时则更加显著肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险因此对于伴随水肿及有潜在充血性心衰危险的患者需慎用葡萄糖苷酶抑制剂——阿卡波糖诺和龙肾脏安全性得到权威药物评审机构认可诺和龙的药代动力学特点低血糖时胰岛素分泌被抑制口服降糖药降低HbA1c 能力的综合评估显示诺和龙与磺脲类药物的对比《中国2型糖尿病防治指南》2007 强调老年糖尿病治疗的注意事项可选择短效的胰岛素促泌剂，避免首选作用强且作用持续时间长的磺脲类降糖药如格列本脲等，以避免低血糖老年人随年龄增长多器官功能减退，伴肾、心、肝功能不良者，忌用二甲双胍有心功能不全者避免使用噻唑烷二酮类药物诺和龙服用方式诺和龙用量推荐（供参考）灵活调量，精细降糖降糖（案例）降糖（案例）总结中国新诊断的T2DM 是以胰岛素分泌缺陷为主，因此胰岛素促泌剂的应用是治疗的重要环节谢谢！饥饿感等不适消失诉近5 天来每天下午4 点左右出现饥饿感晚餐前7.4 7.8 午餐后午餐前5.7 6.5 8.5 空腹诺和龙1.5mg ，0.5mg ，1mg 三餐前7.7 10.3 1周后随诊诺和龙1.5mg ，0.5mg ，1mg 三餐前7.1 7.8 2 周后诺和龙1mg ，TID 13.6 起始方案调整晚餐后早餐后1个月后血糖控制在空腹6 mmol/L 左右及餐后2 小时7.8mmol/L 左右。TG1.6mmol/L 诺和龙－合并肾脏损害2型糖尿病患者的首选口服降糖药2型糖尿病患者微量白蛋白尿患病率高达50% 左右This graph is often used to understand the difference between Japanese and Caucasian diabetes. and you can see Caucasians insulin profile on OGTT in orange lines, Normal and IGT While Japanese one in blue lines clearly smaller amount of insulin secretion both in Normal and IGT. Therefore, typical Japanese diabetic patients have lower and more flat pattern than IGT. It is said that only half amount of insulin is secreted in Japanese compared to Caucasians. Although developing type 2 diabetes needs two major factors, insulin deficiency and insulin resistance, for Japanese insulin deficiency is the primary cause of type 2 DM rather than insulin resistance as seen in most Caucasian type 2 DM. AIR- 急性胰岛素反应Homa ：B细胞功能指标（越高表示越好）AUC- 曲线下面积PI/I- 空腹胰岛素原/空腹胰岛素比值（越低表示越好）新诊断T2DM 352 例，FPG7 －16.7mmol/L ，年龄25 －70 岁，BMI20 －35Kg/m2 ，未接受任何降糖药物治疗空腹10 －12 小时后测量血脂、血糖、胰岛素、胰岛素原，计算空腹胰岛素原/空腹胰岛素比值（PI/I ）IVGTT ，采血检测1、2、4、6、10 分钟的血糖、胰岛素，计算IVGTT 中胰岛素曲线下面积（0-10 分）、胰岛素急性分泌时相（AIR ）将患者分成4组，A:FPG<6.1mmol/L(n=48), B:7mmol/L<=FPG<9mmol/L(n=125), C:9mmol/L<=FPG<11.1mmol/L(n=130), D:FPG>=11.1mmol/L(n=97). 左图不同血糖水平个体胰岛素AUC 和AIR 比较右图不同血糖水平个体空腹胰岛素原和PI/I 比较注：A 组与BCD 组比较*P<0.001 ；＃P<0.001;B 组与CD 组比较△P<0.001;C 组与D组比较☆P<0.001 BMI= 体重指数TG= 甘油三酯TC= 总胆固醇 低糖钳夹：该图示显示，在正糖钳夹的状况下，继续使用瑞格列萘仍能继续促进胰岛素的分泌，但是在低血糖钳夹的情况下，胰岛素分泌被抑制。诺和龙降低HbA1c 水平明显优于阿卡波糖和那格列奈与磺脲类、双胍类相当* 早在80 年代，Polonsky 等学者就指出：2型糖尿病是和进餐相关的疾病，餐时胰岛素分泌模式的异常导致餐后高血糖，引发糖尿病。如图所示：2型糖尿病患者在基础状态的胰岛素分泌与健康对照者相同，而进餐后胰岛素一相分泌缺如，二相分泌延迟，且达不到峰值，两餐间又无法恢复到基础状态，从而出现餐后高血糖。如图所示：2型糖尿病患者在基础状态的胰岛素分泌与健康对照者相同，而进餐后胰岛素无法像正常人一样快速分泌，即早相分泌延迟，且达不到峰值，两餐间又无法恢复到基础状态。那么改善早相能带来哪些益处呢？当2型糖尿病患者合并肾脏损害时，他们降糖达标就面临很多困难。例如：肾功能受损时，药物代谢时间就会延长，对于半衰期较长的药物则容易蓄积，使低血糖发生率增加；另外，药物的本身特性也很重要，例如：1. 有些药物主要经过肾脏代谢，使本来已经受损的肾脏负荷增加；2. 药物的半衰期及清除时间越长，药物越容易蓄积，例如优降糖，由于其半衰期为2到4小时，作用时间长达20 －24 小时，因此更容易蓄积，而且一旦发生低血糖昏迷，则很难纠正，容易反复。正是由于医生和患者对低血糖的顾虑，因此肾功能受损的患者血糖控制很难达标，从而使肾脏进一步受损这里我们将不同口服降糖药物的药代动力学进行比较，大家可以看到，无论是半衰期、药物维持时间还是药物清除途径等方面比较，诺和龙都是最适合肾脏患者使用的口服降糖药。主要是诺和龙半衰期最短，药物维持时间最短，因此药物不容易蓄积，另外诺和龙经肾脏代谢比例也很小，因此对肾脏的负荷也最小，综合以上3个指标，诺和龙的肾脏安全性优于大家熟悉的糖适平，这在临床研究中也得到了证实。可能会有专家会问以下问题，附上建议答案——为什么糖适平的肾脏安全性还不如诺和龙？因为虽然糖适平经肾脏代谢5％，但它的半衰期和作用维持时间都是诺和龙的2倍以上，所以仍然比诺和龙更容易蓄积，发生低血糖。为什么诺和龙的肾脏安全性比拜糖平好？诺和龙半衰期仅1小时，作用维持4－6小时，诺和龙及其代谢产物<8% 经过肾脏排出。研究也证实诺和龙可以安全地用于各种程度不同的肾功能不全患者。而拜糖平药物原型的半衰期为2小时，代谢产物的经肾排出比例为35 ％，当严重肾功能不全时该药达峰浓度和药物曲线下面积分别增高5倍和6倍，静脉注射后经过肾脏排泄的比例增高至89 ％。拜糖平的实际药物代谢是这样的：14C 标记的阿卡波糖口服后，达峰时间为服药后14 －24 小时，而活性药物的血浆峰值为1小时，活性药物被吸收的仅为1.7%+_ 0.52% ，这主要是由于其在肠道被细菌或消化酶降解所造成；半衰期为2小时，活性成分的代谢产物主要为4－甲基邻苯三酚衍生物，其34 ％在96 小时内被吸收，然后迅速、完整地自尿排出。这种分解产物随尿排泄的总放射性约为35.4%+_ 6.0%, 其中活性药物的放射量不是2％，剩余51.3%+_ 19.5% 自粪便排出。在严重肾功能不全时，该药达峰浓度及药物曲线下面积较健康自愿者分别增高5倍、6倍，因此它的说明书里特别注明“严重肾功能不全禁用”。IDF2005 年指南指出：只要有肾脏损害的证据或潜在风险，就不要自双胍起始。“Begin with metformin unless evidence or risk of renal impairment”, “Monitor renal function and risk of signifi cant renal impairment (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) in people taking metformin”. Metformin is not protein bound and is eliminated unchanged via the kidney by both glomerular ultrafiltration and tubular secretion, with an elimination half-life that has been reported to range from 1.5 to 8.7 hours (10,14). About 90% of a dose is excreted within 12–24 hours (15,16). The estimated incidence of metformin-induced lactic acidosis, which has a mortality of about 30–50%, is approximately 0.03 cases per 1000 patient-years, As GFR declines, metformin accumulates, and this is felt to be a significant risk factor for the development of lactic acidosis. Additional risk factors for metformin-induced lactic acidosis include congestive heart failure, diabetes mellitus, advanced age, alcohol use, administration of iodinated radiographic contrast media (causing acute renal failure), and any other condition associated with hypoxemia and/or hypotension (14). Several case reports have linked metformin-induced lactic acidosis to acute renal failure due to surgery or contrast nephropathy., Because of the risk of lactic acidosis, metformin should not be used in patients with serum creatinine levels of ≥1.4 mg/dl in women and ≥1.5 mg/dl in men Rosiglitazone and pioglitazone are virtually completely hepatically metabolized, each forming several metabolites Rosiglitazone, which has an elimination half-life of 3–4 hours, has two major metabolites, neither of which is active, and less than 1% of the parent drug appears in the urine in unchanged form 。both rosiglitazone and pioglitazone, there is no accumulation of the parent drug or the major metabolites in the setting of renal insufficiency 。Hemodialysis does not affect the pharmacokinetics of these drugs. It is therefore not necessary to reduce the dosages