Global CEO Survey 2003 Training | Confidential | September 2003 IBM Confidential 醛酮的合成经典化学合成反应讲座(10) 前言2 ．由醇合成醛酮2.2 用活性MnO2 氧化The End 9.2 由胺经由西佛碱的方法将胺与4- 吡啶甲醛反应成西佛碱后在强碱作用下使不饱和键异构化，再予水解，即可得醛。由胺经由西佛碱的方法示例9.3 自苯胺衍生物合成将苯胺制成重氮盐，然后在二价铜盐存在下与甲醛肟作用，生成肟后再水解得醛。此法收率虽不一定高，但由于可将苯胺类化合物直接转变为醛，因而很重要。合成示例：3.4 由Pd 催化反应合成醛酮羰基及与芳香环相邻的活泼甲基、亚甲基很容易被SeO2 氧化为相应的醛酮。反应操作简单，选择性、重复性良好。4 ．由活泼甲基或活泼亚甲基烷烃合成醛酮甲基可被许多氧化剂如SeO2 、铬酸、次卤酸等氧化为醛，特别是与羰基及芳香环相邻的活性甲基更易氧化。其中SeO2 的选择性较好，是最常用的氧化方法之一。相比之下，由亚甲基氧化合成酮的方法较多。主要有用SeO2 氧化、用空气氧化、用铬酸氧化、用高锰酸盐氧化、用醌氧化等方法。(Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.396; Vol. 71, p.181) (Organic Syntheses, Coll. Vol. 2, p.509; Vol. 15, p.67) 4.1 用SeO2 氧化合成醛酮(Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.204; Vol. 79, p.125) 二芳基甲烷衍生物比较容易氧化，由于产物酮是稳定的，所以各种氧化均能有良好收率。比如芴或二芳基甲烷在Co2O 的存在下，空气氧化可以定量得到相应的酮二芳基甲烷衍生物在叔丁醇钾、Triton B 、KOH 等碱存在下，用氧气使之氧化酮的收率很高。4.2 用空气氧化合成酮(T. L. Cairns, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1270) 烯丙位或苄位的亚甲基易被铬酸氧化成酮。用过量的氧化剂且在激烈的反应条件下进行反应时，生成的酮会进一步氧化开裂而生成羧酸。用大过量的Collins 试剂或PCC 在DCM 中回流；或在硅藻土或分子筛存在下使用PCC ；以及用PCC 时使用3 ，5- 二甲基吡啶，则能高收率地将亚甲基变成酮。4.3 用铬酸氧化合成酮用PCC- 硅藻土氧化合成酮示例：(E. J. Parish, Synth. Commun., 1987, 17, 1227) 使用高锰酸钾，在温和的条件下，能合成酮。用2 ，3- 二氯-5 ，6- 二氰基对苯醌（DDQ ）氧化富电子的芳环苄位，能生成酮。4.4 用其他氧化剂一般直接还原羧酸得醛，而是先将羧酸还原至醇后再氧化比较可靠。但化学家也开发出了一些比较有用的直接还原方法，如用有机硼氢化物2 ，3- 二甲基-2- 丁基甲硼烷、1 ，1 ，2- 三甲基丙基卤代甲硼烷、9-BBN 等还原羧酸为醛。这些方法用于脂肪羧还原时非常有效。氢化氨基铝是一种很好的羧酸还原试剂，可高收率地得到醛。氢化氨基铝可由LAH 与N- 甲基哌嗪制取。5 ．由羧酸及其衍生物合成醛酮5.1 由羧酸合成醛www.book118.com 用金属氢化物还原5.2 由酰氯及酸酐合成醛酮酰氯经催化氢化还原为醛称为Rosenmund 法。通常在酰氯的二甲苯或甲苯溶液中，加入喹啉-S 或硫尿等催化剂钝化剂，加热通氢并使生成的HCl 脱离反应体系。如果甲硅烷或甲锡烷替代氢，收率可进一步提高。5.2 用Rosenmund 法合成K. W. Rosenmund, Ber. 51, 585 (1918); K. W. Rosenmund, F. Zetzsche, ibid. 54, 425 (1921). （Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.1007; Vol. 51, p.8 ）将酯部分还原为醛常用的试剂有DIBAL 及双（2- 甲氧基乙氧基）氢化铝钠（SBMEA ）。DIBAL 对官能团的选择性高，即使分子内存在缩醛基，卤素、环氧基、氨基甲酰基几叔丁基硅醚基团时，也可将酯及内酯转化为醛及邻位羟基内醚，所以可用于许多天然物的合成。SBMEA 的选择性更高，如在-70℃以下温度，对酰胺、腈及叔丁酯均无影响。注意过度还原( 反应温度, 加料速度及时间). 5.3 由酯及内酯合成醛（Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.66; Vol. 78, p.177 ）用LAH 等金属氢化物还原N ，N- 二取代酰胺，中间经历的半缩醛比较稳定，反应能停于此阶段而最终的醛。DIBAL 和SBMEA 因其操作简单，活性适中，经常用来还原酰胺为醛。用LAH 等金属氢化物还原N ，N- 二取代酰胺，中间经历的半缩醛比较稳定并不是因为N ，N- 二取代酰胺，而是分子内一定有配位键的存在，使得中间体缩醛稳定，例如：- 烷氧基的双取代酰胺，Weinreb Type 酰胺原理都是一样的。5.4 由酰胺合成醛酮5.5 由酯或酰氯经Weinreb 酰胺合成醛酮酯和酰氯与有机锂试剂、格氏试剂反应，产生的酮活性较高继续反应最终得醇。如果将酯和酰氯变为相应的Weinreb 酰胺再与有机锂试剂、格氏试剂反应则能将反应停止到醛或酮的阶段。Weinreb 酰胺和有机金属试剂的加成物形成了稳定的配合物使反应不再继续。配合物水解则得到酮。5.5 由酯或酰氯经Weinreb 酰胺合成醛酮由Weinreb 酰胺还原合成醛反应示例（Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.509; Vol. 77, p.29 ）其它由酰胺合成醛酮示例5.6 由氰合成醛酮腈还原到的醛一般是通过向腈化物中加入等当量至稍过量的DIBAL ，0℃以下进行反应。该法对缩醛及卤化物不反应，但除羧酸外会先与其它羰基化合物作用，所以通常要保护这些羰基后再进行反应。Raney Ni 的活性作适当调节，可以催化还原腈到醛。通常用亚磷酸钠和甲酸钝化Raney Ni 。也有在N ，N- 二苯基乙二胺或氨基脲共存下制得醛衍生物的方法。腈与Grignard 试剂反应，可以将腈变为酮。由于反应中形成了活性低的酮亚胺盐，当反应停于此阶段，则经水解便能以较好的收率得到酮。因为Grignard 试剂有些碱性，它可以在连接吸电子基氰基的邻位碳上夺取一个质子，所以本法用于脂肪组腈时，收率低了些，相反自芳香腈制芳酮时，便是个高收率的优良合成法。(Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.631; Vol. 51, p.20) 由氰合成醛酮反应示例1 ：(H. Stephen, J. Chem. Soc., 1925, 127, 1874) 由氰合成醛酮反应示例2 ：由氰合成醛酮反应示例3 ：(H. C. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1085) 5.6 由氰合成醛酮示例6. 由烯烃、芳环合成醛酮烯烃及芳环的C=C 双键经臭氧、氧化锇等作用而氧化断裂生成醛，是醛的重要合成法之一。此外，将烯烃变为醛的方法尚有用在Rh 及Co 催化下与氢及一氧化碳起反应的加氢甲酰化，硼氢化反应以及将芳环上的C-H 直接转化为Li 而起甲酰化反应等。烯烃经加成- 氧化、加成- 还原、加成- 水解、加成异构化以及一氧化碳插入反应等则能合成酮。有多个双键共存时，臭氧化的选择性一般在电子密度高而位阻小的双键。芳香环的反应较迟钝，有不饱和侧链存在时优先选择氧化侧链双键。含杂原子的芳环对臭氧的稳定性大于苯环。烯烃及芳香环等与臭氧反应，先生成过氧化物，由于有爆炸危险不予分离，直接将其还原为醛。还原可用催化氢化、锌、碘化钠、磷化氢类化合物、亚磷酸、甲硫醚等方法。要是不予还原则经氧化分解得酸。6.1 由烯烃臭氧氧化合成醛6.2 烯烃用OsO4/NaIO4 氧化合成醛与臭氧化法相比，OsO4/NaIO4 是一种温和的烯烃氧化开裂法，在天然产物合成中很有用。烯烃先与OsO4 反应生成锇酸酯，再用过碘酸钠氧化，发生开裂，在生成羰基化合物的同时，OsO4 再生，所以OsO4 用催化量即可。当生成的醛易于分子内缩合时，反应最好在两相系统中进行。6.3 烯烃经由有机硼化合物中间体的甲酰化合成醛烯烃与甲硼烷反应所得的有机硼化合物能用各种方法转变为醛。用铬酸氧化时，所得醛的碳原子数不变。如与一氧化碳反应再进行氧化便得多一个碳原子的醛。要是与重氮乙醛反应，即可得增长二个碳原子的醛。通过与丙烯醛的加成，碳原子数可增加三个。6.4 由烯烃的加氢甲酰化合成醛将烯烃与水煤气（CO 和水的混合物）在钴、铑等催化剂存在下进行反应反应可得延长一个碳的醛。工业上需要高温高压下进行。将催化剂改良可使反应在常温常压下进行，已经有了实验室很有用的醛的合成法。由烯烃的加氢甲酰化合成醛（羰基合成法）反应示例：6.5 由烯烃的甲酰化合成醛www.book118.com Vilsmeyer 反应此方法广泛应用于活性芳环，杂环，不饱和脂肪上（富电子）引入甲醛，-OH,-OR,-NR1R2,CH(OR) 不影响反应，可用二氯甲烷，二氯乙烷或二氯苯作溶剂，也可不用反应溶剂。其他的Lewis 酸（草酰氯，氯化亚砜）亦可做成Vilsmeyer 盐来反应。www.book118.com Duff’s 甲酰化活泼的芳香族化合物（如酚）与六亚甲四胺反应生成亚胺中间体，继而水解成醛。反应具有简便而迅速的特点，但这一经典方法往往产率不高，限制了它的应用。利芳香族化合物在三氟乙酸存在下与六亚甲基四胺反应，可以得到高产率的芳醛。改良方法不仅适用于活泼的芳香族化合物，亦可应用于简单的芳烃甲酰化。www.book118.com Reimer-Tiemann 甲酰化www.book118.com Gattermann 甲酰化www.book118.com 多聚甲醛/ 甲醇镁苯酚甲酰化这是形成邻位苯酚甲酰化较好的方法，一般产率较高，特别适用于对甲氧基苯酚的甲醛化。有些专利上报道，加入吡啶有利于提高产率。www.book118.com 氯化锡/ 多聚甲醛苯酚甲酰化在氯化锡或者氯化亚锡条件下，用多聚甲醛可在苯酚邻位上醛, 反应收率较高。富电子芳环的各种直接甲酰化末端烯烃可通过使用二价钯的Wacker 法氧化成甲基酮。催化剂有PdCl2 、Pd （OAc ）2 、Na2PdCl4 等的钯盐。再氧化剂为CuCl2 ，CuCl ，Cu （NO3 ）2 ，酞花菁铁。氧化剂除了用氧气外，还可用H2O2 ，t-BuOOH ，苯醌电解氧化。6.6 烯烃经加成- 氧化反应合成酮1 ，2- 二取代烯或环状烯可用KMnO4 氧化，在中性pH9 时生成2- 羟基酮，在醋酐中则生成1 ，2- 而酮。(Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.852; Vol. 42, p.79) (Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.647; Vol. 41, p.53) 7. 由炔烃合成醛酮从炔烃出发合成醛的反应主要有加成- 氧化反应。相对来说从炔烃出发合成酮的反应较多，具有适用价值的反应主要有氧化反应（包括加成- 氧化反应）、加成- 水解反应、加成- 还原反应、加成- 烷基化，酰化等反应。7.1 由加成- 氧化反应合成醛酮炔烃通过硼氢化作用，继经氧化，可以得到相应的醛酮。7.2 由氧化反应合成酮炔烃可以通过氧化反应合成1 ，2- 二酮，氧化剂主要有RuO2 H2O-NaIO4 ，KMnO4 ，OsO4-KClO3 ，RuCl2 （PPh3 ）3-PhIO ，RuO2-NaClO ，Ti （NO3 ）3-HClO4 ，Hg （CH3CO2 ）2-H2O2-Na2WO4 ，O3-Ph3P 等。7.3 由加成- 水解反应合成酮由炔的加成- 水解反应合成酮HgO-H2SO4 法