人体生物利用度和生物等效性研究的设计、实施及研究结果评价北京协和医院临床药理中心胡蓓FDA 关于生物等效的规定FDA Guidance 	“For two orally administered drug products to be bioequivalent, the active drug ingredient or active moiety in the test product must exhibit the same rate and extent of absorption as the reference drug product (see 21 CFR 320.1(e) and 320.23(b))”SFDA 关于生物等效的规定生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。生物等效性研究的讨论1 关于样本量计算的问题（尤其是高变异的药物）生物等效性结果的分析，比如不同参数统计结果中可信区间落的范围（落在边界、部分指标超出范围）案例介绍Drug X 的生物等效性研究Drug X 生物等效性研究目的：对国产Drug X 片剂与进口片剂的生物等效性进行研究，并且评价单剂口服40mg Drug X 的安全性和耐受性。研究设计：开放、随机、交叉的设计方案。给药：受试者被随机分为两组，每组15 人。每一周期每组受试者接受试验制剂（20mg 2片）或参比制剂（40mg 1片），第二周期时交换另一种给药方法。Drug X 生物等效性研究Drug X 生物等效性研究Drug X 生物等效性研究分别对试验制剂与参比制剂的Drug X 的AUC0-t 、AUC0-∞及Tmax 进行等效性检验，结果显示试验制剂和参比制剂片剂为生物等效制剂，而对Cmax 进行的等效性检验显示这两种制剂生物不等效。Drug X Cmax 的变异高达49.9%, 如仅用Cmax 作为等效性的判断指标，预计研究至少需要超过100-200 例的受试者。Drug X 4 个临床药代及药效学研究健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药的药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10 名白人，2名其他人种）服用抗酸药后对Drug X 的稳态药代动力学和药效学影响的研究健康志愿者（13 名白人，2名黑人，1名其他人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学研究研究1 药代动力学结果：晚间给药平均峰浓度比早间给药的低30.6% 。药效学结果：CI-981 的药理学活性不受给药时间的影响，对脂质的影响相似。两种给药方法在给药两周后，早间、晚间从基线值下降的LDL-C 分别为47.2% 和48.2% 。研究2 药代动力学结果：晚餐时服用Drug X 平均Cmax 降低24.6% 。药效学结果：晚餐时或晚餐后服用Drug X 并不影响Drug X 的药理学活性，2周给药期后，两种处理组的LDL －C降低分别为37.1% 和36.3% 。研究3 药代动力学结果：合并用药时Drug X 平均Cmax 降低35.0% 药效学结果：Drug X 与抗酸药合并用药并不改变血浆脂类水平的药效，单独用药和合并用药的LDL-C 降低幅度分别为38.3% 和37.1% 。研究4 药代动力学结果：晚餐时比晚餐后口服10mg Drug X 平均Cmax 降低26.7% 。药效学结果：晚餐时和晚餐后服用Drug X 对其药理学活性并无影响。晚餐时和晚餐后服药的LDL-C 降低幅度分别为40.0% 和39.1% 。案例分析小结研究结果表明：当给药后血浆Drug X Cmax 差异在25 －35 ％时，其疗效指标“血浆LDL-C 水平的降低”的差异在2.5 ％以下，说明Drug X Cmax 相对生物利用度低对疗效产生的影响很小，不具有临床意义。案例分析小结本药Cmax 的变异（Within subject ）远远大于AUC 的变异，如要求Cmax 与AUC 的等效性判断标准相同，将导致受试者数目的大大增加，但过多增加受试者数目会涉及到的伦理问题。根据FDA 有关高变异性药物等效性评价的讨论，本研究Drug X 的Cmax 变异系数为49.9% ，其等效性可接受范围在0.62-1.60 之间（Scaling ABE approach ），本研究的Cmax 的F值为78.07 （63.34-96.22 ），在此范围。根据已进行的药代动力学-药效学关系的研究结果，本研究Drug X 的Cmax 改变不会影响药物的疗效。在中国进行的口服单剂量(40mg) Drug X 片剂的生物等效性研究在AUC 等效的前提下，即使有目前Cmax 这样的结果依然是可以接受为等效制剂的。感谢您的参与，欢迎提问! 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）	The BE limit is divided by the intraCV% at which the limits 	are to be permitted to be broadened (_w0) 	The BE limit multiplied by the intraCV% of the reference 	product (_wr ) ABE limits ：(±0.223 equal 80-125% in normal scale) Scaled ABE limits ：缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）不同的比值及注册当局的限制不同时BE 的接受率n=24 仿真intraCV% ＝35% (Tothfalusi et al. 2003) 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）反方：当两种制剂间确实有差异时（差异超过25% ），增加了宣称他们等效的风险。缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）不同的比值及注册当局的限制不同时BE 的接受率n=24 仿真intraCV% ＝35% 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）从科学的角度讲：	 允许在试验药和参比药之间不依赖变异因素 去比较BE 	 按变异的大小缩放比例	 较少的受试者暴露于药物	 当两种制剂真等效时，增加了满足BE 标准	 的把握度	 降低使研究结果高度受机会影响的风险缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）还需要更多的研发工作σwo 0.20 or 0.25 对Scale Average BE 合适的CI 和样本量计算样本量和把握度的精确公式3- 交叉或4- 交叉试验确定intraCV% 受试者－剂型交互作用（FDA 建议应小于0.173 ）0.759 0.294 0.893 0.25 1.0 0.223 1.116 0.20 k W0 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）安全性和疗效将可用于除了治疗窗窄和毒性的药物以外的所有药物缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）最好的解决方案缩放均值生物等效性评估的置信区间并加上对GMR 的限制较少的受试者较高的证实BE 的几率减小风险高变异的仿制药能够上市缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）BE for Highly Variable Drugs an FDA Perspective –Sam Haidar 	Partial replicate, 3-way crossover design 	appears to work well. 	A point estimate constraint has little impact at 	lower variability (~30%); more significant effect 	at greater variability (~60%). 	A σw0 = 0.25 demonstrates a good balance 	between a conservative approach and a 	practical one BE for Highly Variable Drugs an FDA Perspective –Sam Haidar 	Scaled ABE presents a reasonable option for 	evaluating BE of highly variable drugs 	Practical value, reduction in sample size; Potentially 	decreasing cost and unnecessary human testing 	(without increase in patient risk) 	Use of point estimate constraint addresses concerns 	that products with large GMR differences may be 	judged bioequivalent 生物等效性研究的讨论2 关于样本量计算的问题（尤其是高变异的药物）生物等效性结果的分析，比如不同参数统计结果中可信区间的范围落在边界、部分指标超出范围95.45±34.08 85.08±32.32 AUC0-t(ng hr/ml) 22.96±11.65 17.02±7.78 Cmax (ng/ml)* 98.35±30.12 89.77±30.79 AUC0-∞(ng hr/ml) 0.8±0.61 1.28±1.13 Tmax (hr) 参比制剂（40mg 1片）试验制剂（20mg 2片）*Cmax 的CV% (Within subject)=49.9% 89.71 （82.13-97.99 ）AUC0-t 91.24 （84.48-98.54 ）AUC inf 78.07 （63.34-96.22 ）Cmax F% 等效的90% 可信限Drug X 的4个临床药代及药效学研究健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药的药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10 名白人，2名其他人种）服用抗酸药后对Drug X 的稳态药代动力学和药效学影响的研究健康志愿者（13 名白人，2名黑人，1名其他人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学研究健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药的药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10 名白人，2名其他人种）服用抗酸药后对Drug X 的稳态药代动力学和药效学影响的研究健康志愿者（13 名白人，2名黑人，1名其他人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学研究Drug X 的4个临床药代及药效学研究健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药的药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10 名白人，2名其他人种）服用抗酸药后对Drug X 的稳态药代动力学和药效学影响的研究健康志愿者（13 名白人，2名黑人，1名其他人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学研究Drug X 的4个临床药代及药效学研究样本量计算软件C:\Program Files\nQuery Advisor 7.0\nQuery70.exe 通用定义Within-subject variability ≥30% 高变异药物的定义在FDA 申报BE 的药物中约10% 符合高变异药物的 标准这其中变异的70% 来自药物处置的贡献余下的30% 来自制剂、研究执行、异常的受试者对高变异药物BE 分析，FDA 正在评估scaled 	average BE approach 关于高变异药物申报的背景介绍普通的BE 标准适用于所有速释、非复杂药物但它对高变异药物来说，难度非常大只有入选不合理的大样本受试者时才是可行的		 即使对照药自己与自己比也可能通不过BE 标准高变异药物在BE 中存在的问题与剂型相关的因素崩解溶出渗透性对变异有贡献的因素与剂型无关的因素吸收穿过GI 的速率: 胃和肠跨GI 黏膜转运胰或胆汁酸分泌药物代谢诱导抑制肝血流排除肾血流不同比值和变异时等效性接受率（n=24 simulations ）(Tothfalusi et al. In J Clin Pharmacol Ther,2003) 当变异增加时满足BE 的几率快速下降对高变异药物来说，由于90%CI 的宽度 超过接受标准，无法宣称相似