生血宁片防治贫血的创新药------ 中药分子化的代表产品一、生血宁片的特点1.1 生血宁片防治贫血的创新药■国家中药二类新药（批准文号：国药准字Z20030088 ）■国家医保独家品种（全国医保乙类225 号）■2004 年国家科技进步二等奖（证书号2004-J-234-2-05 ）■国家火炬计划（项目编号2002EB021007 ）■国家新药基金资助项目（合同号92-26-N ）■国家科技创新基金项目（项目代码00C26214510638 ）■CCTV-10 科技之光专栏介绍（见《血中送铁》光碟）■通过国家兴奋剂测试中心检测（检测报告批号07143 ）叶绿素与血红素比较：1 、叶绿素的四个吡咯单位（俗称卟啉环）与血红素的四个吡咯单位化学结构极其相似；2 、叶绿素结合金属镁离子，血红素结合金属铁离子；3 、叶绿素和血红素都是运输O2 和CO2 ，但是运送方向刚好相反。定义：叶绿素是绿色植物进行光合作用的色素，为四个吡咯单位与镁离子铬合的化合物，其化学性质很不稳定，该结构中的镁离子易被其他金属离子取代，这些金属离子有铜、钴、铁、镍、锌、锰等，这些化合物统称为叶绿素衍生物，它们既有共性的生物学作用，又各有不同的作用特点。白细胞比红细胞寿命短，也比红细胞脆弱，易受到有害因素的影响，环境恶劣地区人群的白细胞减少发生率也高。叶绿素衍生物通过刺激骨髓造血而升高白细胞，生血宁片的药效学实验和临床研究证明这一结论。二、生血宁片的研究概况负责人：魏克明，浙江省中医药研究院临床医学研究所所长，浙江大学客座教授、博导，美国中华医学会名誉会员、理事，美国全美医药研究会首席顾问，中国中西医结合学会浙江分会肿瘤专业委员会副主任委员，中华医学微量元素学会理事，享受国务院特殊津贴专家。研究单位：浙江省中医药研究院、杭州天龙蚕业资源科技开发部门、武汉联合药业有限公司。协作单位：浙江医科大学附属儿童医院、北京协和医院、中国医学科学院血液学研究所、南开大学。检测机构：湖北省科学技术情报研究所情报检索中心（国家一级科技查新咨询单位）、湖北省药品检验所、国家药物及代谢产物分析研究中心、国家药品监督管理局药品审评中心。■片重：0.25 克■每片含蚕砂提取物50mg ，其中，铁叶绿酸钠不低于10mg/ 片，叶绿素衍生物含量不低于29mg/ 片。结果表明给正常小鼠灌服SIC50 和100mg ／kg10 天，可明显提高CFU-E 和CFU-GM 的形成。尤以提高CFU-E 的产率更为明显，且能提高网织红细胞的比例。三、生血宁片与同类产品比较与生血宁片比较，一般纯铁剂在疗效确定的前提下多具有以下缺陷：■副作用大（1）口服铁剂最常见的副作用，如胃肠反应，包括恶心、上腹部不适、腹痛、便秘、腹泻、口腔异味、染黑牙齿等；（2）注射铁剂会引起头疼、发热、面部潮红、背痛、关节痛、恶心、呕吐、荨麻疹、支气管痉挛等。■一般铁剂引起的消化道反应导致许多患者无法坚持使用，不易为广大患者，特别是妇儿、老人、消化道病人所接受，影响治疗效果。■由于铁含量较高，长期服用以上产品可能引起铁的蓄积中毒。■生物利用度低。与以上产品比较，生血宁片在肠腔中不降解，不产生游离铁离子，不受膳食、胃肠道分泌液和PH 值影响，被小肠粘膜、上皮细胞以卟啉复合物的形式直接摄入，吸收率高达25 ～35 ％，副作用极小，安全性高。生血宁片的有效性不仅来自于它的铁叶绿酸钠能提供优质铁源作为机体造血时的原料，而且作为一种叶绿素衍生物，它还具有刺激骨髓造血的功能。这一点是其它铁剂所不具备的。两个有效部位协同生血，生物利用度高，综合作用强。EPO 需要与优质铁剂共同使用；生宁片具有提供优质铁源、刺激骨髓造血的功能作用；生血宁片与EPO 具有协同的作用。* 仿生铁与生血宁片仿生铁与生血宁片仿生铁与生血宁片仿生铁与生血宁片1.2 生血宁片项目创新的思路叶绿素参与植物的光合作用，维持着植物体的新陈代谢；血红素结合珠蛋白形成血红蛋白，维持着动物体的新陈代谢。这一红一绿两种生命的色素都具有维持生命新陈代谢的功能，按照生物循环和进化传承的观点，它们之间有某种联系吗？叶绿素血红素仿生铁与生血宁片1.2 生血宁片项目创新思路(续) 这些给了研发者魏克民教授极大的启发，通过查阅国内外文献，他发现德国科学家威尔施泰特和费舍尔因为发现叶绿素的结构和血红素的结构，分别先后获得了诺贝尔化学奖，前者发现叶绿素的结构是4个卟啉环中间接1个镁离子；后者发现血红素的结构是4个卟啉环中间接1个铁离子，两者的分子结构非常相似（见下图）。仿生铁与生血宁片1.2 生血宁片项目创新思路(续) ■把叶绿素改造为血红素：怎样用铁元素去置换叶绿素中的镁元素，研制出含铁的叶绿素呢？医学上，传统的补血补铁最终是为了合成血红素，而直接把铁和叶绿素相结合送入体内，代替血红素的作用，就可以一步到位地治疗缺铁性贫血了。■技术难度：由于亚铁离子比镁离子的半径大，以配位键数量方法去置换，就象让一个大胖子钻一个很小的洞，成功率可想而知。生血宁片历经七年，最终解决了铁代镁的技术难题，从1990 年动物试验开始，从工艺、药理、药效、毒理及临床研究证明，至2000 年正式获得原料药“蚕砂提取物”和制剂“生血宁片”两个中药二类新药证书，经过试生产和大样本量的使用验证，于2003 年正式获得转正批准文号。用铁离子置换叶绿素中的镁离子示意图仿生铁与生血宁片1.3 生血宁片主要成份：蚕砂提取物生血宁片主要成分结构图血红素结构图由上图可见，置换了亚铁离子的叶绿素——生血宁片的主要成分和血红素的结构极其相似。生血宁主要成分以食物中血红素的方式被人体吸收，在肠腔中不降解，被小肠粘膜、上皮细胞以卟啉复合物的形式直接摄入，在细胞内血红素及加氧酶作用下，铁从卟啉环中解离出来，再转运入循环血液。一般不受膳食因素影响，也不受胃肠道分泌液与PH 值的影响，吸收率较高，可达到25 ～35 ％。（张豁中、温玉麟编：《动物活性成分化学》天津人民出版社1995 ，869-876 ）（叶绿素衍生物+铁叶绿酸钠）仿生铁与生血宁片www.book118.com 生血宁片有效成分之一--- 叶绿素衍生物www.book118.com 叶绿素衍生物(续) www.book118.com.1 抗贫血作用叶绿素是1818 年由Pelletier P.J . 提出的，二十世纪初医学界已关注到它的抗贫血作用。1965 年俄罗斯学者应用叶绿酸钠治疗鼠兔实验性贫血，获得满意的结果，实验动物在两周治疗后纠正了贫血，这一实验引起医学界广泛关注。在二十世纪七十年代之前，医学界应用的是叶绿酸钠，该产品不含铁离子。二十世纪八十年代日本学者首次研究出叶绿素衍生物的脱镁、铁代工艺，该工艺生产的产品获得了日本厚生省准部标批号，以食品添加剂的形式问世。不含铁离子的叶绿素衍生物也具有抗贫血作用，这就揭示了由于叶绿素的四个吡咯单位与血红素的四个吡咯单位化学结构非常相似，因而使叶绿素衍生物具有刺激骨髓造血功能。另一方面，也强调了结合铁离子的叶绿素衍生物具有补铁和刺激骨髓造血的双重作用。仿生铁与生血宁片仿生铁与生血宁片www.book118.com 叶绿素衍生物(续) www.book118.com.2 防治白细胞减少仿生铁与生血宁片www.book118.com.3 促进创伤及烧伤愈合其作用机制：活化成纤维细胞促进胶原生长，进而加速创伤的上皮形成，加速局部血液扩张，增加创伤部位血液循环，抑制某些消化酶类而促进溃疡愈合。www.book118.com 叶绿素衍生物(续) www.book118.com.4 抗诱变、抗肿瘤作用；www.book118.com.5 护肝作用；www.book118.com.6 抗溃疡；www.book118.com.7 抗微生物作用；www.book118.com.8 调节免疫功能。仿生铁与生血宁片www.book118.com 生血宁片有效成分之一--- 铁叶绿酸钠详见第二部分生血宁片研究概况仿生铁与生血宁片1、临床前研究1.1 药学研究运用X- 衍射技术和指纹图谱验证有效部位仿生铁与生血宁片生血宁是国内首次利用蚕砂作原料，通过生物酶技术进行预处理，在常温下提取叶绿素，经皂化、铁代络合反应产生铁叶绿酸钠和叶绿素衍生物。国家药物及代谢产物分析研究中心对产品的有效成份进行了鉴定，通过X- 衍射证明铁离子以配位键的形式与卟啉环相连，取代了镁的位置，形成同晶结构。叶绿酸钠（含镁）脱镁叶绿酸钠铁叶绿酸钠（原位取代镁离子）生血宁片药品实样图片仿生铁与生血宁片1.1 生血宁片药学研究技术含量及特点1 、选用天然药材（蚕砂），结合现代技术提取有效部位，并在分子水平改造与强化有效部位，使之发挥仿生铁作用。2 、有效部位含量高，在60-85% 之间，远高于二类中药50% 的要求。3 、脱镁铁代以强化有效部位，铁代的叶绿酸钠是有效部位，未铁代的叶绿酸钠也是有效部位，因而本产品有两个含量测定指标。4 、两个有效部位同时发挥或协同发挥抗贫血作用。5 、既补充优质仿生铁剂，又刺激骨髓造血，双重生物学效，标本兼治。6 、生产工艺复杂，工艺线路及工艺条件要求高，原料药蚕砂提取物也属中药二类新药，知识产权保护期22 年。7 、疗效好、不良反应发生率低。仿生铁与生血宁片生血宁片药效学研究表明：1 、能明显促进正常小鼠骨髓红系祖细胞和粒系祖细胞的繁殖反应；2 、能提高正常小鼠外周血网织红细胞的百分率；3 、可减轻乙酰苯肼所致小鼠溶血性贫血的外周红细胞和血红蛋白试验的降低程度；4 、对失血性贫血性大鼠可促进红细胞、血红蛋白和网织红细胞恢复正常，并提高血清铁含量和转铁蛋白饱和度。（摘自《中华血液学杂志》1997 ，18<5> 《铁叶绿酸钠对正常小鼠祖细胞集落和实验性贫血的影响》，该论文已被美国家医学图书馆(PubMed) 转载。）研究显示：服用生血宁片治疗前后周围血细胞显著升高，并有统计学意义。表明生血宁片能有效刺激骨髓，促进机体自身造血。仿生铁与生血宁片1.2 药效学研究组别CFU-E CFU-GM 网织红细胞比例对照组5.9±0.6 9.3±0.8 0.022 Epo （50IU/kg 组）11.1±0.9# 11.7±1.2# 0.044△SIC （50mg/kg 组）11.2±0.8# 9.8±0.9 0.034* SIC 对正常小鼠骨髓造血祖细胞及网织红细胞的影响(x±s) 与对照组比较,*P<0.05; △P<0.01;#P<0.001 。数据摘自《中华血液学杂志》1997 年第5期《铁叶绿酸钠对正常小鼠祖细胞集落和实验性贫血的影响》）仿生铁与生血宁片1.2 生血宁片药效学研究（续）1.2 生血宁片药效学研究（续）近年来，在小肠粘膜细胞相继发现了DMT-1 （divalent metal transporter1 ）、Dcytb （duodenal cytochrome b ）、IREG1 （