抗精神病药择时应用碳酸锂采用中午12点口服全日剂量的1 /3,晚上8点再服余下的2 /3,既可提高疗效,又可降低毒性环已巴比妥最佳投药时间是清晨5 - 羟色胺再摄取抑制药氟西汀、帕罗西汀晨服抗焦虑药黛力新、治疗小儿多动症药哌甲酯均有轻度兴奋作用,应在早上服用为宜时间药理学在儿科中的应用一、强心苷类药物心力衰竭患者对地高辛、毛花洋地黄苷（西地兰）和洋地黄毒苷等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，是其他时间的40倍地高辛作为治疗儿童心力衰竭的首选药物，其口服后1-2 小时起效，2-6 小时达到作用峰值本类药物宜在上午服用二糖皮质激素类药物糖皮质激素的分泌有明显的昼夜节律，峰值在早晨7-8 时，谷值在零点氢化可的松、泼尼松龙和甲泼尼松龙等作用时间较短的药物宜一日一次用药，地塞米松、倍他米松等作用时间较长的药物宜隔日1 次用药用药时间均为清晨8 时对于肾上腺- 生殖器综合症，为了抑制脑垂体，减少粗肾上腺皮质激素的分泌，可于夜间用药三免疫抑制药人体免疫系统在早晨7时功能最强赛庚啶：如19 时用药，其对变态反应的抑制作用仅持续6-8 个小时，早晨7 时给药，其抑制作用则持续15-17 个小时抗组胺药物以早上服用疗效最佳四抗贫血药物晚上19 时服用铁剂比早上服用吸收率高1.2 倍，有效血药浓度维持时间延长3 倍铁剂的服用时间应选择在晚上19 时α/β阻滞剂β- 受体阻滞剂会增加胰岛素抵抗, 掩盖低血糖, 并易引起心动过缓, 对生活质量有一些影响α1 受体阻断剂长期服用可对脂质代谢产生有益的影响, 而对糖代谢并无不良作用, 并可改善组织对胰岛素的敏感性服药时间普萘洛尔( Propranolol , 心得安, 10 mg) 于08 : 00 或2 ：00 比索洛尔(Bisoprolol , 5 mg) 清晨卡维地洛(Carvedilol , 10 mg) 08 : 00 肾素- 血管紧张素系统(RAS) 抑制药1 、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) ACEⅠ降血压而不引起心率增加, 逆转血管壁, 心脏的不良重塑对糖, 脂代谢无不良作用预防或逆转肾小球基底膜的糖化, 有效延缓肾脏病进程, 改善预后血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂引起血尿酸一过性排出增加导致血钾上升进入临床时间较短价格较为昂贵. 服用时间卡托普利(Captopril , 25 mg) 12.5 ～25 mg 分别07 : 00 和15 : 00 应用赖诺普利(Lisinopril , 10 mg) 10 ～40 mg·d - 1 于早餐后，适用于非杓型福辛普利(Fosinopril , 10 mg) 08 : 00 抗肿瘤药物的时间药理学研究进展缓慢生长和分化良好的肿瘤一般仍维持近似24h 的昼夜节律, 但振幅和时相有所改变, 而处于快速增殖或病情进展迅速的肿瘤则表现为以12h 甚至8h 为周期的超昼夜节律不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时刻更多。正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性因此，掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案具有时间药理学特点的抗肿瘤药一：抗代谢类抗肿瘤药5 - 氟尿嘧啶(5 - Fluorouracil , 5 - Fu) 氨甲蝶呤(Met hot rexate ,MTX) 氟脱氧尿( 嘧啶核) 苷( Fluorodeoxyuridine, FUDR) 阿糖胞苷(Arabinosylcytosine ,Ara - C) 6 - 巯嘌呤(6 - Mercaptopurine ,6 - MP) 上述药物的耐受性在傍晚或夜间睡眠期最佳5 - Fu 治疗膀胱癌，流速峰值定在04 : 00 时, 可耐受较高剂量而毒性较低药动学的研究发现,MTX 对小鼠及大鼠的毒性在光照期较强,血药浓度曲线下面积( A UC) 大且清除率较低,而在黑暗期则相反; 另有研究发现, MTX 在06 : 00 时给药毒性最大,24 :00 时给药毒性最小,但24 :00 时给药效应也最小给予大鼠静脉注射Ara - C 的研究发现, 相同剂量的Ara - C , 在睡眠时相给药毒性最小,而在活动中期给药毒性最大抗生素类抗肿瘤药阿霉素(Adriamycin ,ADM) 柔红霉素(Rudomycin Daunomycin ,DNM) 博来霉素(Bleomycin ,BLM) ADM 在早晨给药毒性较低而疗效更高DNM 对小鼠的毒性具有显著的昼夜节律, 且药物剂量不同会引起毒性的昼夜节律位相改变植物药类抗肿瘤药长春瑞宾(Vinorelbine ,NVB) 依托泊苷( Etoposide ,VP - 16) 多西紫杉醇(Docetaxel) 三尖杉酯碱(Harringtomine, HRT) NVB 19 : 00 时毒性为最低, 7 : 00 时毒性为最高VP - 16 的研究发现,用药的血药浓度在09 : 00 时要显著高于21 :00 时多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在07 : 00 时组, 而最大毒性则出现在19 : 00时组HRT在明期用药,大鼠白细胞下降74.1 % ,而暗期仅下降23.4 % ,而小鼠急性死亡率在暗期较高烷化剂类抗肿瘤药具有时间药理学用药特点的烷化剂类抗肿瘤药的报道不多环磷酰胺(Cytoxan ,CTX) 的动物实验研究发现, 小鼠存活率在06 : 00 、24 : 00 时给药为最高, 而在18 : 00 时给药最低其它抗肿瘤药顺铂(Cisdichlorodiamineplatinum ,CDDP) 卡铂(Carboplatin,CBP) 草酸铂(Oxaliplatin ,JM - 216) 上述铂类化合物在下午及傍晚给药最为安全有效抗肿瘤药昼夜节律性的相关机制抗肿瘤药的药效和毒性的昼夜节律性和血浆的时间药动学有关肿瘤组织昼夜节律的改变部分与物质代谢、细胞周期调节相关的酶可能与抗肿瘤药昼夜节律性有关节律基因昼夜节律相关酶二氢嘧啶脱氢酶(Dehydropyrimidinedehydrogenase) 脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶(Deoxythymidinedehydrogenase) 二氢叶酸还原酶(Dihydrofolate reductase) 拓扑异构酶Ⅰ( Topoisomerase Ⅰ) O6 - 烷基鸟嘌呤甲基转移酶(O6 - Alkylguanine met hylt ransferase) 糖尿病治疗的时间药理学研究进展糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性,糖耐量试验也呈昼夜节律性机体对胰岛素及降糖药物的敏感性,无论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性（早上时5 ～9 时对胰岛素最敏感）凌晨3 时血糖最低,最高血糖为午后1 时或2 时糖尿病相关病理节律的研究临床应用胰岛素治疗DM 的个体化方案, 其确立的依据是患者血糖波动的节律性特征正常人持续静脉滴注葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈双峰, 早期分泌高峰( 第一相) 出现在头10 分钟, 随后迅速下降, 在约90 分钟后出现第二个高峰, 胰岛素分泌率持续增长, 达平顶后维持一段时间2 型糖尿病患者胰岛素分泌反应缺陷DM 的择时治疗根据DM 的生物节律选择用药, 调整因疾病而致的节律紊乱, 使其恢复到正常的生理节律状态DM 病人最需要胰岛素的时间在清晨(5 ～9 时) , 为了降低午餐前高血糖, 应增加早上7 时的胰岛素用量上午10 时左右血糖监测可作为修改治疗方案的依据DM 时间治疗存在的问题DM 的病理节律特征, 在临床还存在个体差异性, 如何确定患者的节律形态并据此择时给药病理节律或节律紊乱的机制尚未完全弄清; 临床常用的抗DM 药物是如何影响DM 相关病理节律的, 并据此确定最佳的给药方案; 药物的时- 效特点与生物节律的相关性, 如何将二者结合起来应用于临床镇痛药时间药理学研究进展疼痛反应的时间节律性早在19 世纪, 人类就已发现疼痛反应具有昼夜节律性Grabfield(1913) 首先证实, 人的疼痛反应具昼夜节律性人类对疼痛敏感性的峰值在暗期左右胆绞痛、偏头痛、顽固性痛的峰值在夜晚, 而类风湿关节炎疼痛的峰值在凌晨, 骨性膝关节痛的峰值在下午疼痛介质的时间节律性内啡肽、脑啡肽等是内源性的镇痛物质，都有昼夜节律性变化调节疼痛的生物钟, 它可能独立于内分泌系统之外松果体分泌的褪黑激素镇痛药的时间药理学病人对吗啡的需求量峰值在09∶00 ,谷值在03∶00 美沙酮对机体的毒性有明显的昼夜节律曲马多对小鼠的急性毒性作用峰值在暗中期；镇痛作用在暗后期度冷丁早晨6∶00 时肌注, 比晚上18∶00 ～23∶00 时肌注的药物吸收率高出315 倍治疗消化性溃疡的药物服用时间选择饭前服: 胃动力药吗丁啉、胃复安及西沙必利等（均不宜与阿托品、颠茄片、山莨菪碱(654 - 2) 等合用）饭后服: 某些碱性药物, 如氧化镁、氢氧化镁、三硅酸镁等饭间服：抑制或杀灭幽门螺杆菌的药物睡前服: 抗酸药如西咪替丁( 泰胃镁) 、雷尼替丁、法莫替丁及奥美拉唑( 洛赛克) 等平喘药择时应用哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性,白天气道阻力最小,凌晨0～2时最大凌晨0～2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺最为敏感沙丁胺醇缓释片等β- 受体激动剂以临睡前服用效果为佳氨茶碱于清晨7时服用效果最佳，毒性最低他汀类调血酯药择时应用由于胆固醇主要在夜间合成, 所以晚上给药比白天给药更有效抗生素类药择时应用红霉素20: 00 给药达峰值需要时间最短氨苄青霉素11: 00 服用, 较其他时间血药浓度高磺胺二乙三嗪白天服用, 消失速度快, 半衰期缩短2. 6 倍, 夜间服药半衰期长, 疗效高青霉素皮试每日节律, 阳性反应率在7 ～11 时最低, 23 时最高异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药物应以上午1 次顿服为佳, 即”冲击疗法”。时间药理学Chronopharmacology 赵博华钱之玉中国药科大学执、从业药师再培训生物节律超昼夜节律(Ult radian rhyt hms) 昼夜节律(Circadian rhyt hms) 周节律(Circaseptan rhyt hms) 月节律(Circamensual rhyt hms) 年节律(Circannual rhyt hms) 常见的昼夜节律睡眠—觉醒体温、血压和心率单胺类递质和血液，尿液、唾液成分内分泌免疫和酶活性昼夜节律对药物体内过程的影响1 、机体节律性对药物吸收的影响2 、机体昼夜节律性对药物分布和蛋白结合的影响3 、机体节律性对药物代谢的影响4 、机体节律性对药物排泄的影响5 、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响昼夜节律对药物体内过程的影响时间药理学Chronopharmacology 研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期相互关系的一门学科时间药动学(chronopharcokinetics)：研究药物的生物利用度、血药浓度、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化，根据已阐明昼夜节律，考虑更合理的用药方法，提高疗效，减少不良反应吲哚美辛早晨7 点服药：血药峰浓度比其他时间服药高20% 晚上7 点服药：血药峰浓度比其他时间服药低20% AUC 相似合理给药方法：晚上酌量增加剂量阿司匹林早晨给药：达峰时间及排泄时间最长晚上给药：达峰时间及排泄时间最短关节炎疼痛多发早晨合理给药方法：早晨剂量增加、服药间隔时间延长；晚上剂量减少、夜间加服一次时间药效学( chronopharmacodynamics ): 研究机体对药物的效应，包括作用与副作用及其所呈现周期性的节律变化利多卡因早7 点：局麻作用维持20min 下午三点：局麻作用维持50min （1 ）充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应（2 ）探讨常用