时辰治疗学(chronopharmacology)	～临床药物治疗方案优化南京医科大学第一附属医院《临床药理学》教研室冯琳fenglinda41@163.com (025)83714511-6183 “生物钟”现象的客观存在	自然界：蜜蜂采花按时作息、牵牛花在早晨4点左右开放、晚香玉在晚7时香味最浓、合欢花叶片夜间下垂、白天直立等。	人类：古代记时是根据天色把一昼夜分若干时辰,并将每个时辰定名,加以区分。	在人与自然相处的过程中，随自然界的变化，睡眠、觉醒、体温、血压、心率等生理现象都随时间的推移发生有规律的周期性变化。人体的各种生理活动都有不以人们意志为转移的节律性：正常自然分娩较多在早晨5-7时之间病人死亡较多在早晨1一6时体温高峰多在下午3-6时白细胞数量、血压、心率呈昼夜节律性女孩第一次月经来潮往往在晚秋和初冬男子睾丸酮的含量一般在9月份达高峰	 Science中有两篇独立研究报告都指出，生物细胞中的光敏区——感光体在转化外界信息、驱动节律钟的过程中扮演了重要角色。	“生物钟”的研究连续两年被国际权威杂志Science评为“改变人类对自然的认识，可能带来重大经济和社会效益、取得突破性成果的研究课题之一。”生物周期性(bioperiodicity) 分为：	 近日节律性(circadian rhythm)：以日为周期，又称昼夜节律；	 近年节律性(circannual rhythm)：以年为周期。性质：	①遗传性和可调性：生理节律具有遗传性，但是外界因素可以对生理节律起到调节和校正作用； ②不同周期的节律相互影响	时间药动学(chronopharmacokinetics),研究药物动态周期变化的领域；	时间药效学(chronopharmacodynamics)，研究机体对药物反应性的周期变化。	研究目标：	 根据机体自身生物节律，选择合适的用药时机，以期达到最大疗效、最小毒性，追求最佳治疗效果。时间药动学	 机体昼夜节律性对药动学的影响表现在对药物吸收、分布、代谢与排泄的变化上，不同时间服药可导致药物体内过程及药代动力学参数差异	对某些药物药动学的影响还存在着性别差异。机体功能昼夜性节律机体节律性～药物吸收吸收速度：早晨＞晚上(某些药物) 		药动学参数描述，在服用相同药物剂量时：	早晨→吸收快Cmax高、tmax短	晚上→吸收慢Cmax低、tmax延长 影响因素的昼夜节律：	胃酸分泌、胃液pH值、胃肠蠕动强度、胃排空时间、胃肠血流量等呈节律性变化，产生药物吸收时辰差异	 临床举例：1 茶碱	二个服药时辰t1/2和AUC相同，表明二者吸收量无差别。	哮喘发作晚间重白天轻,而晚间血药浓度却低,因此茶碱吸收过程的昼夜节律变化对调整用药剂量,以达到最佳治疗效果有着非常重要的临床意义。2 阿米替林(三环类抗抑郁药) 		与茶碱具有相似的时辰吸收速度差异。	由于其ADR(如嗜睡和口干等抗胆碱作用)与Cmax相关，本身又是长效药物，临床用药方案：		1片，qn。机体节律性～药物分布 地西泮5mg,iv ：	9:00am: Cmax↑、tmax↓(9:00pm用药相比) 		但二个给药时辰t1/2和AUC相同。	 		临床意义：白天应用地西泮时，其CNS镇静作用效应增强。焦虑症患者会感到白天用药后症状减轻更多。机体节律性～药物代谢影响化谢昼夜变化的因素：1 药物代谢酶活性	低活性期(明期)，药物效应强	高活性期(暗期)，药物效应弱2 肝血流量上午8：00最高			14：00最低临床举例：	 “环已巴比妥”引起的睡眠持续时间，在明期长、在暗期短。	“抗肿瘤药物时辰化疗”理论基础之一。机体节律性～药物排泄主要影响因素：1 尿液pH：夜间pH低、白天pH高	夜间影响酸性药物如阿司匹林等的排泄2 肾清除率(Cl)：生物活动期快、夜间低	庆大霉素，主要以原形(99%)从肾排除, 	0:00给药，Cl最低、tmax延长、AUC明显增大8:00和16:00给药时，各种药动学参数差异不大	 临床意义：主要经肾脏排泄的药物可夜间给药，以获得较高的血药浓度。氨基糖苷类，则应减少夜间用量，避免耳肾毒性。	 心血管活性药物（β受体阻滞剂、CCB、ACEI、他汀类√、利尿剂、硝酸酯类、氯化钾、可乐定等）	抗肿瘤药	平喘药√	精神疾病用药、H1受体阻断剂、NSAID、麻醉药、内分泌和胃肠疾病用药。“他汀类”降胆固醇药物效应茶碱类平喘药哮喘发作时辰：	黎明前(4点左右)：血液肾上腺素、cAMP水平处于生理分泌低值期，而组胺处于高值期，呼吸功能下降，极易诱发哮喘。缓、控释制剂：	 睡前给药，可有效防止黎明哮喘发作。传统的短效药物，给予bid or tid 方式效果差。	 临床意义：β2受体激动剂、抗胆碱药物、白三烯受体拮抗剂等口服药物，防止夜间哮喘发作可遵循类似原则以及晨低夜高给药方法。时间药效学与时间感受性相关：	时间感受性(chronesthesia)：指机体的靶系统对药物易感性或敏感性的节律变化，时间感受性可能与药物-受体反应的节律相关。	已证实：	受体的敏感性	最大结合力	受体的密度等	均呈周期性节律变化，这可能是某些药物具有时间药效学特点的原因。	 时辰治疗学(chronotherapeutics)：	 将时间药理学方法应用于临床药物治疗，通过选择最佳投药时间（生理性及病理性节律），而达到获得最佳疗效和最小不良反应的目的，提高临床治疗水平 大量临床证据表明：	 就一个体而言，有些药物尽管剂量相同，在不同时间用药，可以产生差异很大的效应，有时甚至会产生有害的效应。同等重要：		用药时间的合理安排	用药剂量的合理调整	因此，用药的次数绝对不能千篇一律，不同的药物应该有其各自的最佳的用药时间。		 1 心血管药物生理因子的节律性： 儿茶酚胺释放（觉醒因素） 心率 血压 血小板聚集活性高峰多出现在早晨和上午临床疾病发作：冠脉血流量减少冠脉阻力和前臂血管阻力加大血压升高儿茶酚胺释放致血管变应性增强阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响清晨觉醒后血液处于高凝低溶状态血小板的聚集力也迅速增高阿司匹林类早晨服药的生物利用度大	——对清晨心血管事件的簇发有重要影响	目前临床用法：		75mg～100mg普通肠溶片		100mg肠溶片（拜阿司匹林）		100mg肠溶微囊（伯基）		qn，防止栓塞睡眠期血流动力学改变24小时动态血压(ABPM)的特征正常人呈现明显昼夜波动	—“长柄杓型血压(dipper)”	呈现“双峰一谷”：“黎明现象”：清晨起床活动后迅速升高9～11时am, 6 ～8时pm(二高峰) 0 ～3时night, 低谷(夜间谷) 轻、中度高血压仍保持正常的昼夜节律，压值加大伴明显靶器官损害、严重高血压昼夜节律消失1. 预示高血压类型：	伴自主神经失调	伴有某些内分泌疾患	有些老年人血压昼夜节律性规律不明显，夜间的血压谷变浅2. 靶器官损害程度：非勺型或反勺型血压＞＞勺型者心脑肾等靶器官损害程度，预后较差合理的血压控制四大目标T/P →50% （24hr）清晨高血压的风险用药时辰强调：第一次用药在早起6:00-7:00 中短效作用药物，第二次应在下午5:00-6:00服药，这样就能将高峰时的血压降至正常。长效降压药物：如果病人24小时血压均升高，治疗时一定要选用，保证24小时有效降压效果。临床意义：根据血压的近日变化节律，结合降压药物在体内的高峰时间，进行择时合理用药。脑卒中危险40 % 冠心病危险15 % 总血管事件30 % 	 		国际30项20万人总结的大型随机对照试验表明： SBP 10mmHg 	/DBP 5mmHg 强心苷类药	地高辛	西地兰	毒K 		心力衰竭病人药物敏感性: 凌晨4:00最高, 比其它时间给药的疗效约高10倍以上	暴风雪和气压低时,人体对强心苷敏感性显著增强2 糖皮质激素临床用药指导意义：3 胰岛素4 抗肿瘤药物的时辰化疗理论依据：1 特定的敏感时间:不同类型的肿瘤对化疗药2 时间依赖性:人体细胞对药物毒性耐受程度3 药物的抗癌活性	 在对细胞产生最小毒性的时间内用药，既增加了机体对药物的耐受性，可加大化疗剂量，又最大程度减小药物的毒副作用阿糖胞苷(Ara-C)治疗白血病: 癌细胞在上午10时处于繁殖期而正常细胞则在凌晨4时处于繁殖期	 1 上午10时可能是治疗的黄金时间上午大剂量,晚间小剂量	2 实验:午夜给药,小鼠死亡率最高,如图→阿霉素：下午8时使用，毒性最小，肿瘤抑制率和治愈率均比一日内其他时间点给药好；上午10时服用，白细胞减少的反应几乎不发生甲氨蝶呤：早6时服用，毒性最大，0时服用，毒性最小（疗效也最小），提议在12-20时之间给药卡铂：8-14时之间给药，安全性高，副作用低，疗效好，睡眠期给药则相反柔红霉素：动物实验表明，LD50高峰出现在24时，最低值在8-12时长春新碱：动物实验：早6时给药，半衰期、血药浓度大大高于一天中其他时段，24时则是一天中最低5 抗溃疡用药近年来,国内外学者多主张采用全天量睡前顿服的疗法,因为胃酸的分泌有昼少夜多的规律。临床对比治疗显示: 		 本类药物睡前顿服与每日分次服用疗效相同或优,不仅方便病人用药,且还可减少不良反应或有可能降低溃疡的复发率。H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂6 抗贫血药物临床：晚8：00服用原理：晚间吸收率＞早晨，1倍以上	可延长疗效3-4倍7 抗菌药的给药时间庆大霉素和异帕米星：血药浓度白天低夜间高，若减少夜间用量、增加白天给药量，则可减弱耳肾毒性。青霉素皮试每日节律：阳性反应率在7一11时最低，23时最高，所以，夜间皮试要警惕发生过敏性休克的可能。口服抗菌药：应在餐前空腹服用，使药物通过胃时不被过分稀释，达峰时间快，疗效佳。抗结核药：异烟肼与乙胺丁醇等，早晨1次顿服比分次服用疗效更好8 滴眼药的给药时间	临床经过大量实验证实，于14：00时滴眼药，眼睛的吸收量大，治疗效果最好，进入血液循环的量最小，全身不良反应也相对减小。	美国药学专家在用噻马洛尔治疗青光眼的观察中，发现在一天中不同时间滴眼，其吸收效果相差甚大，最多的有5%被吸收进眼内，其余部分通过鼻和咽喉等部位的小血管进人全身血液循环。在控制眼压稳定时，可采用每日滴眼1次治疗法代替以往每日滴眼2次的治疗方法。9 利尿剂氢氯噻嗪：宜早晨7：00时服用，不良反应最小。	噻嗪类利尿剂，宜间歇使用，以减少胃部不适增加吸收。如连用3-5日，宜停药3天，以使体液和电解质在间歇期重新平衡。有助于发挥更大的利尿作用，并防止电解质紊乱。呋噻米(速尿)：于上午10：00时服用作用最强	病在胸膈以上者,先食而后服药; 		病在心腹以下者,先服药而后食; 		病在四肢血脉者,宜空腹在旦; 		病在骨髓者,宜饱满在夜。				 《神农本草经》载	(即治疗上焦疾病,宜在饭后服药; 		下焦疾病,宜在饭前服药; 		病在四肢血脉者,宜早晨空腹服药; 		病在骨髓者,宜夜间食饱后服药。) 		 	 	凡是采