睡眠相关的呼吸紊乱和心血管疾病张健李一石刘力生中国医学科学院中国协和医科大学心血管病研究所阜外心血管病医院简介睡眠相关的呼吸紊乱是影响人们生理和心理健康的重要问题心脑血管疾病合并睡眠呼吸紊乱的患者常常有着共同的危险因素，如：肥胖、年龄和性别睡眠呼吸紊乱是高血压的独立危险因素尽早的认识和治疗睡眠呼吸紊乱有助于改善患者的心血管功能睡眠呼吸紊乱对心血管系统影响概况美国约有1千2百万30-60 岁的人患有阻塞性睡眠呼吸暂停；在3千1百万65 岁以上的老年人中，有750 万个患者，其中46% 的患者为中重度患者。每年约有3万8千死于心血管疾病的患者，可以归因于睡眠相关的呼吸紊乱疾病。约40%-50% 患有无症状或轻度充血性心力衰竭的门诊病人有阻塞性睡眠呼吸暂停或者中枢性呼吸暂停的Cheyne-Stokes 呼吸。已经证明睡眠呼吸暂停可以加重或恶化心力衰竭过程。睡眠相关的呼吸紊乱的定义和方法学-1 睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停指发生在睡眠过程中，与睡眠相关的呼吸调节和上呼吸道开放调节失常的病理生理改变。以睡眠过程中反复发生的部分和完全性的呼吸气流中断，并伴有>4% 的血氧饱和度下降为特征。一个典型的呼吸暂停和通气恢复周期中，对抗阻塞的强有力的呼吸动作常伴随着严重的打鼾和觉醒反应。睡眠呼吸暂停的主要临床表现打鼾，且鼾声怪诞；入睡后有频繁的窒息后憋醒，严重者有肢体抽搐、痉挛甚至昏迷；晨起口干舌糙、晨起头痛和头发懵、白天嗜睡、疲乏、恶心、智力减退、记忆力下降、性欲减低和性格改变。睡眠相关的呼吸紊乱的定义和方法学-2 呼吸暂停指患者口鼻气流完全中断；低通气指口鼻气流幅度较基础幅度下降350% ，两种情况均伴有34% 的血氧饱和度下降和/或伴有唤醒反应，每次持续时间310 秒钟；伴有胸腹壁呼吸运动停止者为中枢性睡眠呼吸暂停，胸腹壁呼吸运动存在者为阻塞性睡眠呼吸暂停，两者共同存在者为混合性睡眠呼吸暂停。睡眠呼吸暂停的诊断标准根据呼吸暂停和低通气指数(apnea/hypopnea index, AHI) ，睡眠呼吸暂停分为轻度：(10 3 AHI 3 5) ；中度：(153 AHI 310) ；重度：( AHI 3 15) ；非睡眠呼吸暂停：：(AHI< 5) 。AHI 指每小时的呼吸紊乱次数，计算方法是：AHI=( 总的呼吸暂停次数+低通气次数)/( 总的睡眠时间分钟数/60) 。 睡眠相关的呼吸紊乱的定义和方法学-3 由于上呼吸道尽力呼吸运动导致患者从睡眠中频繁唤醒，不够呼吸暂停和低通气的诊断标准，这种睡眠呼吸紊乱的代表是上气道阻力综合征。然而，这类疾病的诊断较为困难，因为尚没有较好的方法去测量睡眠过程中的呼吸道阻力，目前的主要方法是Respiratory Inductance Plethysmography 和鼻压的测量，但是不同夜晚睡眠间的压力测定重复性差。特别是轻度患者，尽管某次睡眠监测可能正常，然而，对有症状者不能轻易否定其睡眠呼吸紊乱的诊断。正常睡眠过程中的血流动力学正常人类24 小时血压变化呈现昼夜节律，既夜间下降，清晨上升，近中午时达到最高点。睡眠结构可以影响血压，NREM 睡眠1期和2期下降近9% 、在3，4期睡眠下降几乎达14% ；在快速动眼期(REM 期)血压逐渐升高，并且波动较大，但是仍低于觉醒时水平。正常人类从觉醒到快速动眼睡眠期开始，心输出量是逐渐下降的，其间心率逐渐下降和每搏输出量下降是心输出量下降的可能原因。随着睡眠时间增加，心输出量呈现持续的下降，至REM 期时可达到最低值，甚至比觉醒时下降26% 。睡眠相关的呼吸紊乱对心血管系统的急性效应呼吸暂停过程早期的血压降低反应 1. 深大的胸内负压，可达到- 90 cm H2O 2. 刺激压力感受器产生迷走神经高张力，心动过缓 3. 右心室过度充盈，室间隔移位，心排出量下降 4. 左心室后负荷增加(因为胸内负压产生的心脏透壁压增加而形成) 呼吸暂停过程晚期的血压升高反应 1. 交感神经兴奋，部分血管床收缩 2. 缺氧解除，迷走神经张力恢复正常，心动过速 3. 右心室过度充盈恢复 4. 左心室后负荷减轻，心输出量增加睡眠相关的呼吸紊乱对心血管系统的急性效应睡眠相关的呼吸紊乱对心血管系统的慢性效应 一、高血压流行病学情况(1) 1972 年Coccagna G OSA 过程中的急性血压变化1976 年Guilleminault C OSA 人群中HT 高患病率现象－－建立OSA 与HT 关系初步概念HT 人群中的OSA 流行流行病学情况(2) OSA 人群中的HT 流行约为50 ％ 二、冠心病有多组回顾性和交叉试验结果提示：睡眠相关的呼吸紊乱疾病是冠状动脉病变的重要危险因素。经过冠状动脉造影证实的冠心病患者男性中有37% 、女性中有30% 患有睡眠相关的呼吸紊乱疾病。Andreas 等发现，在冠心病的患者中约50% 的患者合并有阻塞性睡眠呼吸暂停。同时还发现近乎有30% 的患者在夜间呼吸暂停期间、特别是在REM 睡眠过程中有心肌缺血性事件发生。Koskenvno 等调查了4388 名40-69 岁的男性，经过三年随访，发现有睡眠呼吸紊乱的患者缺血性心脏病和脑卒中的发生率显著高于无呼吸紊乱者。冠状动脉心脏病与睡眠呼吸紊乱三、心功能衰竭-1 多个临床研究表明：在稳定的充血性心力衰竭患者中，约45% 患有睡眠相关的呼吸紊乱疾病。这组患者的心血管相关的死亡率明显增加。可能与患者睡眠结构破坏、白天过度嗜睡、左心室射血分数下降和严重心律失常事件发生增加相关。同时研究发现，慢性充血性心力衰竭的患者多为中枢性睡眠呼吸暂停，表现为周期性呼吸，既Cheyne-Stokes 呼吸。应用nCPAP 治疗有Cheyne-Stokes 呼吸慢性充血性心力衰竭患者，可以明显的改善患者的心脏功能状态，提高患者的左心室射血分数。三、心功能衰竭-2 舒张期心功能衰竭的患者中，约55% 有明显的阻塞性睡眠呼吸暂停。高血压是舒张期心功能衰竭的重要原因，约85% 的DHF 患者有高血压。0SA 导致舒张期心功能不全发生有如下可能的生理机制：1. 一次呼吸暂停终末期时，伴随着唤醒和睡眠破坏反应，血压和PCWP 脉冲式升高，出现反复的左心室顺应性降低。2.OSA 可以导致左心室肥厚，引起左心室舒张功能不全。3. 间断的胸内高负压导致左心室壁张力增加，左心室后负荷增加。4. 左心室长期暴露在OSA 造成的低气压和低氧状态下，促进左心室肥厚的形成。四、脑血管疾病已经发现1/3 的脑卒中事件在睡眠中发生，研究提示睡眠与卒中的发生有密切的关系。而且证实了有睡眠相关的呼吸紊乱疾病的患者其脑卒中的发生率3倍于无OSA 者。OSA 是脑卒中的重要的危险因素。临床和实验研究表明，在呼吸暂停过程中，脑的血流动力学发生改变，脑血流下降达50% ，同时增加了血小板的活性，发生血小板聚集，可能是这组患者脑卒中高发的机制。CV 不同时间段中各组间DBP 的短期变异程度CV 不同时间段中各组间SBP 的短期变异程度CAMS —PUMC CAMS —PUMC CAMS —PUMC CAMS —PUMC The End Thank you! 睡眠相关的呼吸紊乱从习惯性打鼾、上气道阻力综合征到呼吸暂停作为影响人们生理和心理健康的重要问题，这个概念现在已经被广泛的接受了。这些患者的主要症状是白天过度嗜睡和疲乏，同时，神经心理因素的失调会导致工作能力下降、记忆减退和抑郁。近十多年来，逐渐清楚了心脑血管疾病合并睡眠呼吸紊乱的患者常常有着共同的危险因素，如：肥胖、年龄和性别。然而，在过去的五年中一些流行病学资料已经表明睡眠呼吸紊乱是高血压的独立危险因素，可能是继发于呼吸暂停过程中的频繁短暂的低氧和高碳酸血症、唤醒反应、交感神经兴奋性增加和压力感受器功能重新设定的缘故。尽早的认识和治疗睡眠呼吸紊乱有助于改善患者的心血管功能。、正常睡眠过程中的血流动力学( 一) 血压调节人类在休息和运动过程中应生理需求的不同，通过改变心输出量和总外周阻力，动脉血压产生相应的变化。所以，心输出量和/或外周阻力持续和/或间歇的增加均可引起血压升高。研究表明，在一天中血压变化呈现昼夜节律，既夜间下降，清晨上升，近中午时达到最高点。事实上，人类在睡眠开始后即出现血压下降，睡眠结构可以影响血压，NREM 睡眠1期和2期下降近9% 、在3，4期睡眠下降几乎达14% ；在快速动眼期(REM 期)血压逐渐升高，并且波动较大，但是仍低于觉醒时水平。心血管系统的生理特点是可调节性，血压是其中的一个可调节因素。一方面，压力感受器经由副交感纤维刺激延髓血管运动中枢，再通过心脏交感神经纤维作用，结果产生正性变力和副性变时效应，使心输出量增加，同时还引起外周血管收缩(除外心脏血管)。另一方面，来自于其它脑区对血管中枢的作用，如大脑边缘区、丘脑、下丘脑和皮质区的输入刺激，可引起紧张或情绪相关的血压波动。目前，与睡眠相关的血压下降反应是内源性的昼夜节律还是与睡眠活动直接相关，目前尚没有肯定的结论。部分研究表明血压下降与EEG 记录的睡眠发作相关，如果扰乱患者的睡眠，则夜间血压下降的反应不复存在。Clark 的研究发现活动状态(睡眠也作为一种活动状态)对血压的影响远远强于时间对它的作用(例如：昼夜节律)。在睡眠过程中出现的血压下降反应，很可能起因于继发的压力反射活性增加，导致的自主神经张力改变。之所以压力反射活性增强主要与睡眠阶段有关，而不是与昼夜节律有关。( 二) 心输出量心脏功能和静脉回流的相互作用决定心输出量的增减。睡眠和呼吸能够引起这些参数发生改变，从而影响心输出量。有关正常睡眠过程中心输出量变化的研究少有文献报告。1967 年Khatri 、Freis ，1976 年Miller 、Horvath 发现，人类从觉醒到快速动眼睡眠期开始之间心输出量是逐渐下降的，其间心率逐渐下降是可能的原因。有人将心输出量下降归因于睡眠过程中每搏输出量下降[5] 。相反，也有人认为心输出量在睡眠过程中并没有显著的变化。Coote （1982 年）等监测了正常血压的病人，也发现心输出量在睡眠过程中较觉醒时下降。研究高血压病人，Khatri 、Freis （1967 年）发现患者在3，4期睡眠期中外周阻力（TPR ）显著下降，提示在睡眠过程中高血压患者和非高血压患者之间血流动力学的调节过程可能不同。然而，他们还是将夜间血压下降归因于外周阻力的下降。有学者研究了正常人睡眠阶段依赖的心输出量的变化，与觉醒时相比较，发现睡眠时心输出量逐渐下降，在REM 睡眠发作前达到最低值。Miller 等（1976 年）报告随着睡眠时间增加，心输出量呈现持续的下降，至REM 期时达到最低值，比觉醒时下降26% 。Fletcher 等则发现慢性阻塞性肺疾病的患者心输出量在REM 和NREM 睡眠期间没有差别。