新药临床试验的生物统计学指导原则苏炳华教授上海第二医科大学生物统计学教研室郑筱萸主编《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行）北京.中国医药科技出版社2002.5 第一版. P85-P97. 按照国家药品监督管理局的要求，本指导原则应引进先进的思想和现代方法，与国际接轨，又需结合我国实际，具有连续性、前瞻性和可操作性。依据的文件：（1）《中华人民共和国药品管理法》（2）《新药审批办法》（3）《药品临床试验管理规范》（4）ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 （5）FDA. Guideline for Format and content of Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988.7 （6）FDA-Docket No.97D-0188. International Conference on Harmonisation;Draft Guidelines on General Considerations for Clinical Trials;Availbiwww.book118.com 二、整个临床试验需考虑的问题药品编盲与盲底保存。由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底。盲底应一式二份密封，交主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办者保存。f）揭盲规定试验方案中，当试验组(treatment group) 与对照组(control group) 的例数相等时，一般采用两次揭盲(unblinding) 法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的。当中心数不多时，应按中心分层随机；当中心数很多且每个中心的病例数不多时，可不按中心随机。优效性检验 试验组有效率为P1=0.60, 安慰剂组有效率为P2=0.35 ，取双侧检验。样本大小估计如下：等效性检验参照药有效率为0.7 ，试验药有效率为0.7 ，D0=0.07 （大约为p的10 ％）双侧检验α=0.05 β=0.20 N1=N2=734 β=0.10 N1=N2=927 非劣效性检验参照药有效率为0.6 ，试验药有效率为0.55 单侧检验α=0.05 五、数据管理等效性和非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。等效或非劣效界值的确定由主要研究者从临床上认可，而不依赖于生物统计学家。-- 试验药均值-- 阳性对照均值为与阳性对照差值的下限和上限H0 ：或H0 ：Hα：一般取α=0.05,β<0.20 4．成组序贯设计(group sequential design) 。成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由于多次重复进行假设检验会使I型误差增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总的I误差不超过预先设定的水准(比如α=0.05) 。试验设计中需写明α消耗函数(alpha spending function) 的计算方法。三、试验设计中所考虑的问题成组序贯设计常用于下列两种情况：试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长。怀疑试验药有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。三、试验设计中所考虑的问题5. 样本含量(sample size) 。样本含量的确定与以下因素有关：设计的类型主要变量的性质(数值变量或分类变量) 临床上认为有意义的差值检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。三、试验设计中所考虑的问题选择1：根据SDA 新药审评办法的规定Ⅱ期临床试验，试验组与对照组各至少为100 例，故定为目标病例数为200 例（根据试验与对照各半），考虑到脱落因素，入组病例数为240 例。0.90630 0.09370 0.05 80 160 0.88608 0.11392 0.05 75 150 0.86201 0.13799 0.05 70 140 0.83464 0.16536 0.05 65 130 0.80134 0.19866 0.05 60 120 1-ββα对照组n2 试验组n1 选择2：根据统计学原理确定根据已有资料得知试验组有效率为71.6%, 对照组为49.1%, 取α=0.05,β<0.20, 试验组与对照组按2:1 设计，H0:P1=P2 最后选择n1=160,n2=80, 可使得α=0.05,β=0.0937<0.1 。再考虑脱落因素，按20% 计，取n1=200,n2=100 。6. 病例报告表(case report form) 。病例的原始记录应准确而清晰地逐项记入，效应指标按试验设计的定义填入，对效应的判断应规定统一的认识、理解和标准，有关人员应经过事先培训。监查员的任务之一是对病例报告表进行核查，一旦发现问题及时纠正错误。三、试验设计中所考虑的问题1. 试验的稽查/视查(Audit or inspection) 。包括：试验是否按试验方案执行是否达到预期收集的病例数数据是否准确可靠受试者完成试验情况等四．试验进行中需考虑的问题2. 期中分析(interim analysis) 。是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析，以检验原试验方案中的假设是否合适，样本含量的估计是否正确等。期中分析的日程、安排、所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。四．试验进行中需考虑的问题3. 试验方案的修改。试验方案一般情况下不宜更改。但在以下两种情况可以考虑修改：在试验进行过程中，如发现按原纳入标准难以选到合格的病例时，需分析原因并采取相应措施，在不破盲的条件下修改原入选/排除标准。四．试验进行中需考虑的问题当原设计的样本含量是在不确切信息的假设条件下估计的，而期中分析结果表明指标的估计与期望值不符时，应修改假设条件，重新计算样本含量。修订方案须重新得到伦理委员会的批准。四．试验进行中需考虑的问题数据管理应认真执行以下步骤，以保证试验数据的正确。1. 研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。五、数据管理2．监查员须监查试验的进行是否遵循试验方案（如检查有无不符合入选/排除标准的病例等），确认所有病例报告表填写正确完整，与原始资料一致，如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。五、数据管理3．经过监查员检查后的病例报告表，需及时送交临床试验的数据管理员。对于完成的病例报告表在研究者、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录，收到时应有相应的签名，记录需妥善保存。五、数据管理4．数据管理员还需再次检查病例报告表，当发现任何问题时，及时通知监查员，要求研究者作出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当应用疑问表（query list, query form) ，疑问表应保存备查。5．数据管理员应根据病例报告表和统计分析计划书要求，在第一份病例报告表送到以前建立数据库(database) ，并保证其完整、正确和安全。6 ．对每一份病例报告表应由两个操作人员独立地输入数据库中，再用软件对两份输入结果进行比较，并输出比较结果。如果有不一致，需查出原因，加以更正。五、数据管理7．数据管理员按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系拟定的数据检查，如范围检查(range check) 和逻辑检查(logic check) 等。可编写计算机程序进行检查，在输入前控制错误数据输入，找出错误的原因加以改正。所有错误内容及修改结果应有详细记录并妥善保存。五、数据管理8．如试验计划中有规定，可再次对数据库中的变量(主要是对主要变量)进行全部或抽样的人工检查(visual check) 并与病例报告表进行核对。五、数据管理9．盲态审核(blind review) 。是指在最后一份病例报告表输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分析计划作最后的决定。五、数据管理盲态审核考虑是否需剔除某些受试者或某些数据变量是否需作变量变换(transformation) 是否需定义离群值(outlier) 是否需在统计模型(statistical model) 中加入某些影响因素作为协变量五、数据管理* * 生物统计学在临床试验中有着重要的作用。新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理法》、《新药审批办法》、《药品临床试验管理规范》以及其它相关规定。一、前言1 ．适用范围本指导原则适用于新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，Ⅰ期与Ⅳ期临床试验可以参照执行。一、前言2．生物统计学专业人员的职责新药临床试验中所有的统计学工作，需由有资格的生物统计学专业人员负责。他们与临床试验的研究者合作，确保本原则得以贯彻执行。一、前言具体职责试验方案(protocol) 的制定和修订病例报告表(case report form, CRF) 的设计数据管理(data management) 等负责制定统计分析计划(statistical analysis plan) 一、前言完成临床试验资料的统计分析提供试验结果的统计学分析报告和解释协助主要研究者(principal investigator) 完成临床试验的总结报告(clinical study report) 。一、前言3．统计学方法与统计软件新药临床试验所用的统计学方法必须是国内外认可的统计方法。统计软件须是国内外通用的统计分析软件。一、前言1 ．观察指标 观察指标是指能反映新药疗效(effectiveness) 或安全性(safety) 的观察项目。数值变量分类变量二、整个临床试验需考虑的问题(1) 主要变量和次要变量主要变量(primary variable) 又称目标变量(target variable) 或主要终点（primary endpoint ）。次要变量(secondary variable) 。二、整个临床试验需考虑的问题(2) 复合变量如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定单一的主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合起来构成一个复合变量(composite variable) 。临床上常采用的量表(rating scale) 就是一种复合变量。二、整个临床试验需考虑的问题(3) 全局评价变量将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable) ，它通常是有序分类指标(scale of ordered categorical ratings) 。二、整个临床试验需考虑的问题2．偏倚的控制偏倚(bias) 又称偏性，是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。随机化(randomization) 和盲法(blinding) 是控制偏倚的重要措施。二、整个临床试验需考虑的问题(1) 随机化随机化(randomization) 。包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，有助于避免在受试者的选择和分组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。临床试验中可采用分层(stratified) 、分段(block) 随机化方法。二、整个临床试验需考虑的问题二、整个临床试验需考虑的问题(2) 盲法盲法(blind method) 是为了控制在临床试验的过程中以及对结果