糖尿病肾病(DN) DN 是糖尿病(DM) 慢性微血管病变的一种重 要表现，是DM 致残、致死的重要原因1 型DM 约有40 ％死于DN 尿毒症；2型DM 中DN 发生率约20 ％，其严重性仅次于心脑血管病在欧美国家，因DN 已导致慢性肾功能不全、而需血液透析或肾移植的患者，占透析及肾移植的1/3 ；在我国，人数也占相当大的比例DN 的发病机理(一) 尚未完全阐明，DN 的发生发展是遗传与环境因素相互作用的结果1. 遗传因素：有DN 的家族聚集性，有报告DN 患者的同胞 中有33 －83 ％发生DN 而无DN 者的DM 患者，其同胞发生DN 的仅有10 －17 ％发现DN 与血管紧张素转换酶(ACE) 基因 多态性可能有关联DN 的发病机理(二) 2. 代谢紊乱A	1. 高血糖和多元醇旁路亢进可使肾基底膜增厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR) 下降速度快；	2. DCCT 已证实血糖控制良好者发生微血管病变少;  3. 也有证据表明，用醛糖还原酶抑制剂可防止DM 发生DN DN 的发病机理(三) B	 脂代谢紊乱	 高胆固醇(TC) 可促进GFR 的下降速度和肾小  球硬化的发展。有证据显示，降低血TC  后可使尿蛋白的排泄率减低C  高血压	 促进肾小球硬化的发生与发展，有原发性高血	 压家族史的DM 患者发生DN 危险性增加3倍	 血压昼夜节律失常对DN 发展有重要影响，夜间	 血压不降可使GFR 下降速率加快	 DN 的发病机理(四) 4. 肾脏血液动力学改变在DN 发展上起重要作用在DM 一开始就可以有肾脏增生肥大，但组 织结构尚无异常，此时已有肾血浆流量增多，肾小球毛细血管内压增高，肾小球滤过率增高20 －40 ％。肾小球高滤过与DN 的形成和发展显著相关DN 的发病机理(五)  已有证据显示，降低肾小球毛细血管内压和高滤过可延缓DN 的形成与发展，引起肾小球高滤过的原因1) 高血糖2) 高蛋白摄入3) 肾体积增大，致滤过面积增大4) 血管活性物质如血管紧张素Ⅱ(AⅡ) 、内皮素(ET) 、NO 、心钠素、胰岛素样生长因子(IGF) 以及伴随出现的胰高血糖素及生长激素增高等DN 的发病机理(六) 肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞和基质增加，滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG) 活性增加，再进一步发 展可使尿蛋白排泄增多、GFR 下降，大量蛋白尿 发展至肾功能不全DN 的发病机理(七) 5. 细胞生长因子由于DM 时多种代谢紊乱造成全身特别是肾脏局部 细胞生长因子的改变，而在DN 发生发展中起一定作用，例如：转化生长因子β(TGF-β) 、胰岛素样生长因子(IGF) 、血小板源性生长因子(PDGF) 、AngⅡ,ET( 内皮素)和前列腺素等可影响肾脏血流动力学改变，并促进肾小球系膜细胞增殖、肥大和胶原合成，最终导致肾小球硬化DN 分期(一) 第一期肾增生肥大高滤过已诊断DM GFR↑↑肾体积增大(B 超) GFR>130ml/min 第二期肾组织有改变DM 2 －5年GFR  肾增大，基底膜增	  临床无症状↑20 －40 ％厚，系膜区扩大( 尿白蛋白的排汇正常) 第三期隐匿期(早期) DN DM5 －10 年微量白蛋白1/5 患高血压( 微量白蛋白尿) (20-200μg/ 视网膜病变↑分,或30 －300mg/24h) 尿蛋白0.15-0.5g/24h GFR> or = 正常DN 分期(二) 第四期症状性DN  DM10 －25 年尿白蛋白>300mg/ 日60 －70 ％人有( 大量蛋白尿) 尿蛋白>0.5g/ 日，高血压，水肿GFR↓( 当UAER=100 mg/24h 时开始下降，下降速率1ml/ 分/月)视网膜病变↑↑第五期终末期DN  DM15 －30 蛋白尿氮质血症→尿GFR< 正常值1/3 毒症早期诊断指标(一) 微量白蛋白尿的诊断晨尿(6ml) 白蛋白>20mg/L, 或晨尿(6ml) 白蛋白/肌酐>2.5mg/mmolCr, 进一步测24h 尿白蛋白排泄率(UAER) 排出量有变异，应在1－6月内收集3次24h 尿，若二次 为20 －200μg/ 分或30 －300mg/ 日，或3次平均值为30 －300mg/ 日可诊断影响因素：酮症、原发性高血压、血糖控制差、心衰 泌尿系统感染、其他肾病早期诊断指标(二) 血肌肝清除率(ml/min) = (140- 年龄)x 体重(kg) 72x 血肌酐(mg/dl) μ为常数，男= 1.23 女= 1.05  早期诊断指标(三) 尿N－乙酰－β－D氨基葡萄糖苷酶(NAG) 活性增高，尿NAG/Cr 比值增高，可先于尿白蛋白排泄率增高; 尿转铁蛋白(TRF): 其分子量与白蛋白相似，但TRF 所带负电荷明显比白蛋白少，当肾小球滤过膜负电荷减少而裂孔尚无增大时，TRF 可以从肾小球滤过，TRF 可作为早期诊断指标比微量白蛋白更敏感; 尿内皮素－1(ET1) 升高可反映早期肾小管损伤，血ET －1升高反映早期肾小球的病变。治	 疗(一) 控制血糖水平：使空腹血糖达5.6~7.0mmol/L, 餐后血 糖达8.0mmol/L ，HbA1c<7.0%; 限制蛋白摄入：微量白蛋白尿摄入蛋白1g/kg/ 日，进 入临床蛋白尿期且肾功能正常者，摄入蛋白0.8g/kg/ 	 日；血尿素氮升高者，摄入蛋白0.6g/kg/ 日，其中2/3 	 来自动物蛋白，以保证必需氨基酸的供给。也可按GFR 作适当调整：GFR<50ml/ 分时适当限制蛋白,GFR 为10 －20ml/ 分者用0.6g/kg,>20ml 分者可加5g/ 日，<5ml 分者仅能用约20g/ 日蛋白质; 限制脂肪摄入限钠治	 疗(二) 控制血压水平：血压>140/90mmHg 时就应开始降压治疗, 控制在<135/85mmHg ，以ACEI 或ACE 受体阻断剂最好, 钙拮抗剂降低尿蛋白和保护肾脏作用不如ACEI ；治疗高血脂；血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI): 作用机理A. 阻滞AⅡ形成，使缓激肽增加，降低肾小球毛细血管内压从而纠正肾小球高滤过状态，减少蛋白尿，目前已证实ACEI 还可以直接改善肾小球毛细血管的选择滤过作用; B. 降低系膜细胞对大分子物质的吞噬作用，从而减少了因蛋白尿导致的系膜细胞增生及小管间质纤维化; 治	 疗(三) C. 促进基质金属蛋白酶降解，使已形成的细胞外基质部分得以降解; D. 抑制AⅡ诱导的纤维蛋白溶酶原激活抑制物PAI －1生成的能力，使PAI －1减少; E. 抑制肾小管对钠重吸收作用; F.	 抑制去甲肾上腺素的释放，降低交感神经兴奋性; G. 增加胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗; 治	 疗(四) H. 以上作用不依赖其降压作用，即使不伴有高血压者也可用此药效果也好; I . 其副作用主要由于激肽增高引起咳嗽，不能用于伴有低肾素低醛固酮者或Ⅳ型肾小管酸中毒者，因为可以加重高血钾; 血管紧张素受体拮抗剂(AT1Ra): 能特异性抑制全身及局部器官组织的自分泌与旁分泌AΠ的生物效应，作用与ACEI 相似，因为对激肽无影响，可以无咳嗽副作用; 腹膜透析与血液透性; 肾移植。预	 后蛋白尿是中年DM 患者致残致死的一个常见和重要的危险因素，伴蛋白尿者有较高的血压和血浆胆固醇。蛋白尿与肾和心血管高死亡率有关，蛋白尿与肾功能衰竭有因果关系，1型DM 蛋白尿与肾病、肾功能衰竭关系最密切，而2型DM 蛋白尿与心血管病的关系较肾更密切。1 型DM 出现蛋白尿，45 ％在55 岁以前死于尿毒症，其次是冠心病。而2型DM 出现蛋白尿后冠心病是重要死亡原因，其次是癌肿、尿毒症等.因此在DM 早期，防治肾小球高滤过是延缓蛋白尿发生发展的重要措施* * 世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目或= (140- 年龄)x 体重(kg)xu 血肌酐(μmol/L) 世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目世健会中国糖尿病教育项目* * *