特发 性肺纤维化呼吸内科王大芳关于特发性间质性肺炎的概念特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia,IIP ）是一种原因不明的以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征的进行性下呼吸道疾病，因肺纤维化导致肺动脉高压、肺源性心脏病和右心衰竭，半数以上因呼吸衰竭而死亡。IIP 的ATS/ERS 分类特发性肺纤维化（IPF ）非特异性间质性肺炎（NSIP ）隐源性机化性肺炎（COP ）急性间质性肺炎（AIP ）呼吸性细支气管肺炎伴间质性肺病（RBILD ）脱屑性间质性肺炎（DIP ）淋巴细胞性间质性肺炎（LIP ）特发性肺纤维化的概念是指原因不明并以普通间质性肺炎为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱流行病学特点由于目前尚无明确的特发性间质性肺炎的病因、诊断、分类，世界上尚无大规模的登记研究，故特发性肺纤维化的精确发病率不详。1990 一1994 年间有报告估计其发病率为3-6/10 万（1.2 ）。本病男性多于女性，多为中年人，通常在40 一70 岁之间，诊断时平均年龄为66 岁。发病率随年龄增加。35-44 岁年龄段发病率为2.7/10 万;75 岁以上则发病率增加至175/10 万。无明显的地理分布差异，且无明显种族倾向。但其死亡率似乎白人高于黑人，原因不清。死亡率随年龄增加。发病机制1 .TH1 型、TH2 型细胞因子反应平衡失调。关于纤维化的发病机制有很多学说，其中之一认为在辅助性1型T细胞(TH1) 和2型T细胞(TH2) 细胞的异常反应。这些细胞因子可由CD4T 辅助淋巴细胞亚群、成纤维细胞、巨噬细胞，肥大细胞产生。尽管这些细胞因子表型的表达在分类上TH1 与细胞免疫有关，TH2 与体液免疫有关，但他们都参与了急性损伤以及由此激发的炎症反应的修复过程。1型反应可能促进正常组织结构的修复，2型反应可能有利于增生的成纤维细胞活化，最终细胞外基质蛋白沉积和纤维化。1型细胞因子包括INF-γ、IL-2 、IL-12 、IL-18 、和TNF-β，后者也被称为淋巴毒素。而2型细胞因子包括IL-4 、IL-5 、IL-10 、IL-13 和MCP-1( 单核细胞趋化蛋白-1) 。一些实验表明：当TH1 和TH2 型细胞因子的平衡向TH2 型细胞因子转变时（即TH2 型细胞因子占优势时），可导致肺纤维化的发生。发病机制2. 基质金属蛋白酶对细胞因子的调节。研究表明促纤维化因子如IGFs 、TGF-β、TNF-α是通过基质金属蛋白酶的介导而激活和释放的，这些因子是肺纤维化起动和进展的重要调节因子。发病机制3.Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤和凋亡是肺纤维化的重要早期特征。上皮细胞凋亡可增加氧自由基的产生。以往的研究已经证实，IPF 的发生与体内的氧自由基水平相关，因此肺泡上皮细胞的凋亡可能是引起肺纤维化的机制之一。除血管紧张素、TGFβ外，目前有实验表明，肿瘤坏死因子a(TNF-a) 可能也是促进肺泡上皮细胞调亡的物质;并发现TNF-a 受体基因敲除的大鼠不易发生由博莱霉素诱导的肺纤维化、肺纤维化动物模型和IPF 患者肺泡Ⅱ型上皮细胞中的TNF-a 含量均明显增多，这些均证实肺纤维化与肺泡上皮细胞凋亡机制有关。 临床表现发病年龄多在中年以上，男/女=2/1 ，儿童罕见起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。本病少有肺外器官受累，但可出现全身症状，如疲倦、关节痛及体重下降等50% 左右的患者出现杵状指（趾），多数患者双肺下部可闻及间质性罗音晚期出现发绀，偶可发生肺动脉高压、肺心病和右心功能不全胸片常表现为网状或网状结节影伴肺容积减小，随着病情进展，可出现直径多在3~15mm 大小的多发性囊状透光影（蜂窝肺）病变分布：多为双侧弥漫性，相对对称，单侧分布少见，病变多分布在其底部、周边部或胸膜下区少数患者出现症状时，胸片可无异常表现高分辨率CT 网状阴影：主要反映肺组织的纤维化，即增厚的、不小叶间隔及扭曲变形的肺小叶内血管和间质组织，其改变以肺的周边及胸膜下最为明显，其中尤以双肺底规则的部胸膜下的网状改变最具诊断意义毛玻璃样改变，其主要反映了肺组织内的活动性炎症，即肺泡炎的存在，据认为此类改变是病人对治疗反应较好的一个指标在IPF 的晚期，可以看到蜂窝样改变及肺组织收缩、牵拉所导致的支气管扩张高分辨率CT  ①磨玻璃样密度影; ②网状、线条状阴影; ③肺小叶结构变形; ④蜂窝肺；⑤新月形影、胸膜下线状影布⑥交界面不规则; ⑦胸膜增厚肺功能IPF 典型的肺功能变为限制性通气障碍，肺总量(TLO) 、功能残气量(FRC) 和残气量(RV) 在所有IPF 患者的病程进展中都会有下降运动试验:气体交换异常(如低氧血症或肺泡一动脉的氧梯度增大)是IPF 的标志典型的变化包括运动耐力明显受限、PAO2-PaO2 增宽、呼吸性碱中毒、氧耗量降低、死腔通气量(VD/VA) 增大、一定的氧耗水平时每分钟通气量增加、脉搏增快。支气管肺泡灌洗液检查（BALF ）意义：缩小弥漫性间质性疾病诊断范围即排出其他肺疾病（如肿瘤、感染、嗜酸粒细胞肺炎、外源性过敏性肺泡炎、结节病和肺泡蛋白沉积症等），但对诊断价值有限。IPF 患者的BALF 中中性粒细胞数增加，占细胞总数的5% 以上，晚期部分患者同时出现嗜酸粒细胞增加。组织病理学改变肺活检被认为是诊断IPF 的金标准。随着胸腔镜应用日趋成熟，经胸腔镜肺活检成为IPF 肺活检的首选方法，IPF 的组织学诊断率将大大提高。活检标本应从不同的部位取材。明显异常部位、正常肺组织及二者的过渡区域都应取材活检，其中以HRCT 上呈毛玻璃样改变，即活动性炎症部位最具诊断意义，而呈明显的纤维化或瘫痕样组织，常无诊断意义。组织病理学改变IPF 的病理学特点是病变进展不一致，间质的炎症、纤维化和蜂窝变。肉眼观察:双肺体积缩小，重量增加，质地较硬，脏层胸膜有局灶性瘫痕形成，可见肺气肿甚至肺大泡形。低倍镜下:病变呈斑片状分布，主要累及胸膜下及肺实质，间质炎症、纤维化和蜂窝肺改变，轻重不一，新旧病变交杂分布，病变间可见正常肺组织组织病理学改变总之，成纤维细胞灶、伴胶原沉积的瘢痕灶，不同时相病变的共存和蜂窝病变是诊断IPF 的重要依据，也是与IIP 的其他类型相区别要点血液检查IPF 的血液检查缺乏特异性，但对排除诊断有意义。可见血沉增快，丙种球蛋白、乳酸脱氢酶水平升高出现某些抗体阳性或滴度增高。有胸科肺活检资料的诊断标准肺组织病理学表现为UIP 特点排除其他已知病因所致的间质性疾病，如药物、环境因素和风湿性疾病所致的肺纤维化肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和/或气体交换障碍胸片和HRCT 可见典型的异常影像无外科肺活检资料（临床诊断）缺乏肺活检资料原则上不能确诊IPF ，但如患者免疫功能正常，且符合以下所有的诊断条件和至少3/4 的次要条件，可临床诊断IPF 主要诊断条件排除已知原因的ILD ，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和风湿性疾病肺功能表现异常包括限制性通气功能障碍和气体交换障碍胸部HRCT 表现为双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃影经支气管镜活检（TBLB ）或BALF 检查不支持其他疾病的诊断次要诊断条件年龄〉50 岁隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难病程〉3个月双肺听诊可闻及间质性罗音鉴别诊断脱屑性间质性肺炎（DIP ）呼吸性细支气管肺炎伴间质性肺病（RBILD ）非特异性间质性肺炎（NSIP ）急性间质性肺炎（AIP ）隐源性机化性肺炎（COP ）脱屑性间质性肺炎主要见于40~50 岁的吸烟者，成亚急性发病胸部HRCT 表现为弥漫性、磨玻璃样阴影，主要集中于中下肺野肺功能为限制性通气功能障碍低氧血症肺活检：间质炎症主要有淋巴细胞和少量浆细胞组成。呼吸性细支气管肺炎伴间质性肺病多见于有吸烟史的患者咳嗽、运动后呼吸困难、肺部有爆裂音HRCT 显示网状结节影，未见磨玻璃影肺功能为阻塞性、限制性通气功能障碍，可有轻度的低氧血症病理: 肺泡间隔增厚、内皮细胞增生和色素沉着的腔内巨噬细胞非特异性间质性肺炎可发生于任何年龄，男性多于女性，主要表现为咳嗽、气短，少数患者有发热。影像学表现为双侧间质性浸润影双肺磨玻璃样影是本病特征性表现病理：肺泡壁明显增厚，呈不同程度的炎症和纤维化．急性间质性肺炎原因不明，起病急剧，临床表现为咳嗽、严重呼吸困难，继只很快出现呼吸衰竭，半数以上办有发热。费不影像学表现为双侧弥漫性网状、细结节影，急骤进展可融合成半片乃至实变影。病理表现为弥漫性肺泡损伤极化期改变。死亡率极高。特发行BOOP 临床表现：流感样症状，咳嗽、发热、不适、疲乏和体重下降可闻及爆裂音复发性和有走性肺部阴影常见HRCT 可见磨玻璃影、小结节影、支气管壁增厚或扩张，多见于肺下野。病理可见小气道内和肺泡管内显著的肉芽组织增生，伴有周围肺泡内的慢性炎症．对糖皮质激素反应较好．治疗指征专家建议除非有禁忌证否则所有患者都应该治疗禁忌：极度肥胖严重心脏病不能控制的糖尿病骨质疏松严重蜂窝肺极度肺功能损伤效判疗断进步标准▲治疗后3个月、6个月个检查1次，有下列2项（1）临床症状减轻（2）胸片或HRCT 示肺部病变减少（3）肺功能改善稳定TLC 或VC 变化＜10% DLco 变化＜20% 常规心肺运动试验后氧饱和度无变化无效呼吸困难和咳嗽增加胸部阴影增多或出现肺动脉高压肺功能降低治疗药物及方法糖皮质激素治疗　只有10-30% 的IPF 患者对激素治疗有反应，糖皮质激素的作用可能是抑制炎症，削弱活化了的淋巴细胞功能及对淋巴细胞的溶解作用。特发性肺纤维化病人的肺泡巨噬细胞有对抗糖皮质激素的受体。虽然特发性肺纤维化病人几乎均用过皮质激素但很少有病例能得到完全或持续的缓解。推荐治疗方案糖皮质激素治疗方案为：强的松0.5mg/kg/d, 口服四周；0.25mg/kg/d 口服8周；继之减量至0.125mg/kg/d 或0.25mg/kg 隔日一次。治疗3个月后观察疗效。免役抑制剂　环磷酰胺　硫唑嘌呤环孢霉素甲氨蝶呤影响胶原合成或纤维化的药物秋水件碱Ｄ－青霉胺新的治疗药物（１）比非尼酮：制TGF-β诱发的胶原合成，减少Ⅱ和Ⅲ以及TNF-α的合成，减少细胞基质，阻断IPF 患者的肺成纤维细胞的前纤维化细胞因子促有丝分裂作用在动物模型中可减轻其肺纤维化（２）干扰素(Interferon) ：包括抑制成纤维细胞增生、胶原沉积、促进成纤维细胞降解，抑制致纤维化因子TGF-β的产生和活化:其他1型细胞因子IL-12 、IL-18 通过诱导IFN-γ而起人们试图修饰在纤维化疾病中起重要作用的细胞因子反应，恢复平衡达到治疗目的原始类型的1型细胞因子IFN-γ，有许多潜在的抗纤维化作用作用新的治疗药物N一乙酞半胧氨酸(NAC ）：体内的氧化物和抗氧化物系统平衡失调是IPF 的病因之一，谷胱甘肽(GSH) 作为一种氧自由基的有效清除剂，可抑制肺成纤维细胞对有丝分裂原刺激引起的成纤维细胞增殖。NAC 是谷胱甘肽的前体．NAC 可以减轻放射线引起肺上皮细胞损伤，在IPF 患者的治疗中有辅助的免疫抑制作用．长时间大剂易的NAC 治疗有助于IPF 串者肺功能的改善。预后年龄＜５０岁女性磨玻璃及网格成分肺泡灌洗中淋巴细胞成分２０～２５％皮质激素治疗３-６个月效果良好长期吸烟病人戒烟后反应良好* *  *