万珂的安全性资料内容概要万珂临床研究中的安全性资料血小板减少周围神经病变疲乏低血压胃肠道不良反应骨痛万珂用于肝，肾功能不全患者SUMMIT 和CREST 试验安全性资料汇总*  主要不良事件SUMMIT 和CREST 试验安全性资料汇总	 导致中止或退出治疗的％周围神经病变6％血小板减少4％胃肠道事件5％疲乏2％血小板减少周期性变化血小板减少：发生机制独特对巨核细胞及其祖细胞无直接细胞毒性作用与常规化疗药物不同血小板减少时，骨髓中巨核细胞形态正常对巨核细胞的功能产生可逆性作用很可能是由于抑制了NF- B 的活化,从而抑制了巨核细胞释放血小板的过程在治疗休息期间血小板计数完全迅速恢复，无累积毒性血小板减少发生率SUMMIT 和CREST 中剂量为1.3 mg/m2 的228例患者分析总发生率* 				 43% 3级(25-50 x 109/L) 			27 % 4级(<25 x 109/L) 			 3% 基线: 20~70 x 109/L 16%(6/37) 基线> 70 x 109/L <1%(1/187) 停药	 	 	 4% 输注血小板支持治疗的比率血小板减少的处理密切监测血小板计数：如果第11天时低于30,000/ L，第14天需再次监测，防止低于20,000/ L，必要时输注血小板观察病人的血小板减少指征，如出血、淤血等出现4 级血小板减少( < 25,000/ L )时需要暂停治疗，毒性反应解决后，可从较低剂量再次开始治疗在及时、充足的血小板输注支持下，患者一般不需要停止治疗血小板减少的小结机制独特：可逆性地抑制了巨核细胞释放血小板的过程可预测周期性、一过性；最低值很可能出现在每周期的第11天，约为基线的40％可逆性:完全、迅速恢复,无累积毒性可管理: 严密监测，约14％患者需要输注血小板4级血小板减少暂停万珂，毒性缓解后降低剂量重新开始万珂治疗MM 患者的周围神经病变特点多发性骨髓瘤病人的PN 发生率高，原因：疾病相关（大约33%患者）1 治疗相关应用万珂时PN 的发生率PN 期临床（n=256) 期临床（n=331) 总发生率 35% 37％3* 级	 13% 7％4* 级 <1 % <1％因事件中止治疗 6% 8％基线有PN 患者>80% 69% PN 与基线状态的相关性万珂治疗相关PN 出现的时间随访35例因3/4 级周围神经病变或神经病变停止治疗的病人根据最后一次随访结果，其中25例(71%，25/35) 病人PN 恢复到治疗前状态或改善万珂：PN 的可逆性( III 期临床）PN 的可逆性PN 在大多数病人是可逆的: ≥2 级PN 的患者中64% (58/91) 恢复到基线水平（55％）或改善（9％）中位改善或复原时间为判定周围神经病变后110 天中位改善或复原时间为最后一次使用万珂后47 天周围神经病变是否存在？运动：肌肉进行性萎缩按下按钮困难、感知手中物体困难、行走困难感觉：麻木、刺痛、烧灼感；对触碰敏感皮肤感觉异常；周身乏力听力下降、耳鸣植物神经：低血压，心律不齐，出汗减少，便秘，尿储留；高血压，心律不齐，出汗增多周围神经病变的评估PN 的评估方法神经电生理检查- 肌电图神经传导速度NCV 针极肌电图EMG 神经毒性评定工具表NCI 常见不良反应评定标准神经病- 评价方法根本没有很少有一点相当多很多我的双手感觉下降或麻木0	1	2	3	4 我的双手感觉下降或麻木0	1	2	3	4 我感觉双手不舒服0	1	2	3	4 我感觉双脚不舒服0	1	2	3	4 我感觉关节痛或肌肉挛缩0	1	2	3	4 我总感到乏力0	1	2	3	4 我听力有问题0	1	2	3	4 我感到耳鸣0	1	2	3	4 我系扣子有问题0	1	2	3	4 当我手握物体时，我对形状判断有问题0	1	2	3	4 我走路有问题0	1	2	3	4 评估疼痛评估方法: 数字评分量表评估和推荐的剂量调整方案正确的评估和药物剂量调整，有效控制PN，有利于患者继续治疗PN 的探索性药物干预针对PN≥1 级或神经痛的患者进行药物干预，疗效尚未评估每日补充维生素/营养添加剂复合维生素B，叶酸，维生素E，氨基酸补充剂夜间出现小腿疼痛：睡前喝8盎司奎宁水抗焦虑药和抗抑郁药用于治疗神经痛加巴喷丁Nortryptiline，度洛西汀，阿米替林，盐酸舍曲林外用药物利多卡因贴剂等辣椒辣素乳膏康复治疗康复治疗的目的是消除或减轻疼痛，预防与解除肌肉肌腱挛缩、关节僵硬，防止肌肉萎缩，增强肌力，恢复运动与感觉功能，最终恢复病人的生活和工作能力。针灸理疗增强肌力训练解除心理障碍医学宣教、心理咨询、集体治疗、病人示范、作业治疗等方式来消除或减轻病人的心理障碍，使其发挥主观能动性，积极地进行康复治疗。与万珂相关的PN 小结病变类型和发生率绝大多数是感觉神经性PN 3 级以上PN 发生率<10%（III 期临床）与累积剂量相关，第5～6个周期达到平台可逆性大部分患者可逆（恢复到基线水平或改善一个以上等级）中位恢复时间为最后一次万珂给药后47天可控制采用剂量调整方案后，可有效控制PN 进展，使病人继续治疗药物干预方案在探索中不良事件：疲乏状态疲乏（疲劳，不适，虚弱）的发生率总发生率65% 3 级* 	 18% 4 级*	 <1% 因疲劳停药 2% 初发疲劳大多见于治疗的第1 、2 疗程临床试验中，大多数患者尽管有疲劳，但能够坚持治疗和病人沟通，做好心理准备，节省体力低剂量强的松以及谨慎补液可能有益万珂：低血压的特点和注意事项特点12% 的患者出现低血压体位性/ 姿势性低血压，通常为轻到中度（1 级或2 级），可在治疗全程发生注意事项对有晕厥史、接受降压药治疗的病人、或有脱水的病人要特别注意监测血压万珂：低血压的处理和患者的沟通及时报告轻微症状，寻求医务人员帮助：例如头晕、轻度头痛、或昏倒注意补水；运动过程中当心；不要驾车和操作机械处理补液应用盐皮质激素若患者同时使用降压药，调整降压药物剂量胃肠道反应SUMMIT 和CREST 研究都没有指定化疗前预防用药，参与研究的大部分患者在临床试验中都出现了一些胃肠道反应，胃肠反应往往出现在第一或第二疗程并持续几个疗程19% 的患者出现3 级不良反应很少发现4 级的呕吐和腹泻只有5% 的患者因为胃肠反应停止治疗万珂胃肠道(GI) 不良反应通常易于处理GI 症状的标准化处理方法疼痛—骨病常见骨受累部位：头颅、腰椎/胸椎椎体、骨盆、长骨、可发生脊柱压缩多发性溶骨病变支持治疗理疗, 双膦酸盐, 放疗, 卧床, 药物止痛, 后凸成形术或脊柱成形术万珂有效应用于肾功能不全患者2007 年FDA 批准万珂应用于肾功能不全（包括透析）的MM 患者，万珂中国说明书在SFDA 的备案也调整如下： 肾功能损害不会影响本品的药代动力学。因此，肾功能不全的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。万珂用于肾功不全MM 患者的疗效和耐受性			 SUMMIT 和CREST 中的亚组分析万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性设计美国5个肿瘤中心的回顾性病例分析样本24 个重度肾衰正在接受或计划接受透析的MM 患者肾衰的病因：MM 进展(n = 14), 急性肾衰( n = 4), 其他原因( n = 6) 治疗万珂1.3 mg/m2 单药或联合，在血液透析之前(n = 2), 腹膜透析之中* ( n = 1) 或血液透析之后(n = 19) 应用万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性疗效OR：78% (14/18); CR + nCR：33%; 中位DOR：12.5 月(范围2.5-20+) 2 个CR 的患者能够停止透析，1个CR 的患者减少了对透析的需要安全性不良事件轻到中度，并且可控制严重不良反应很少，1例3级PN 万珂：安全性资料总结万珂的不良反应可预见、可控制、可逆转常见不良反应包括血小板减少、周围神经病变、疲乏、低血压等有推荐的剂量调整方案用于肾衰透析患者安全有效Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 肾功正常的患者与肾功受损患者的毒性反应相似平均血清肌酐似乎不受万珂的影响血中测定的蛋白酶体活性不受肾功能影响肾功不全患者取得的缓解率相当Jagannath et al. Cancer 2005;103:1195–200 30 10 <30 25 52 ≤50 33 99 51–80 45 105 >80 ORR (%) n 肌酐清除率(mL/min) *在腹膜透析之中，其他病例是血液透析Chanan-Khan, et al. ASH 2005; abs 2550 Chanan-Khan, et al. ASH 2005; abs 2550 治疗, 人数n	 改善/ 缓解, n (%)	 达到改善/ 缓解的中位时间调整用药剂量(n= 72)	 49 (68%)	 继续治疗(n = 41) 	 29 (71%)*	 78 天中止治疗(n= 31)	 20 (65%) 	 122 天未调整用药剂量(n=19) 	 9 (47%)	 总计91 人 58 / 91 (64%)	 110 天*全部患者PN 均完全缓解; 8 名患者PN 改善以及12 名患者PN 完全缓解; 治疗方案有偏差--可预见、可控制、可逆转II 期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应（N=228 ）按照总发生率从多到少排序如下：*所有报告的不良事件, 与药物有关或无关。NCI CTC, 2.0 版。Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 0% 4% 32% 发热0% 14% 23% 周围神经病变0% 9% 23% 贫血<1% 7% 29% 呕吐0% 2% 40% 便秘3% 27% 13% 血小板减少0% 3% 41% 食欲减退或厌食<1% 7% 43% 腹泻<1% 18% 46% 衰弱（疲劳, 不适, 虚弱）0% 6% 58% 恶心4 级3 级1-2 级N=228 时间平均血小板计数(109/ L) N=255 Lonial et al. ASH 2003, Abstract 1632. 周期性：给药期间(1-11 天之间)下降，休息期间(12-21 天)恢复至基线水平最低值：很可能出现在每周期的第11天，约为基线的40％BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106, NUMBER 12 * NCI CTC, Version 2.0 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106 只有14％的患者需要输注血小板不需要输血小板患者的基线血小板水平中位数= 182 x 103/ μL 需要输血小板患者的基线血小板水平中位数= 65.5 x 103/ μL 胃肠道和颅内出血罕有报告Lonial et al. EHA 2004, Abstract 371. Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106 BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106, NUMBER 12 1. Ropper AH et al. N Engl J Med. 1998;338:1601. 2. Mileshkin L et al. Blood. 2003;102:69. 3. Singhal S, et al. N Engl J Med 1999;341:1565. N/A 13-86% 铂类5,6 19% 75% 长春新碱3,4 29% 12-47% 沙立度胺2 运动性感觉性药物4. Pak PL. Electromyogr Clin Neurophysiol .1999;39:323. 5. Paraplatin Prescribing Information 2001. 6. Pace A et al. J Clin Oncol. 2003;21:927. 类型：轴突型感觉运动或感觉性足部> 手部感觉异常，烧灼感，感觉迟钝，麻木感Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 1.3 mg/m2 dose population Richardson et al. EHA 2004; Abstract 368. 期临床试验中，PN 显著降低：由于对PN 的处理采用了相应的剂量调整方案，>3级PN 发生率明显低于期临床与万珂相关的PN 绝