移植后万珂巩固使得CR 率增加了50% 。这个设计良好的试验（万珂对观察）是第一个明确万珂在移植后巩固治疗中的作用的研究。重点：VISTA 是具有相当长随诊时间的最大规模的不适合移植的初治MM 的临床试验，在全球都得到了认可，因此它是非移植候选的初治MM 患者的“金标准”的治疗选择。每周给药一次是不能耐受全剂量治疗患者的另一种选择方案，但是它需要附加治疗的累计剂量效应来优化结局。21% 32%  * 结果清楚地表明CR 转化成了PFS 延长，这验证了其他研究的结果。但是，确定本研究是否能够显示出相同的OS 获益目前还为时过早。万珂克服了负性的预后因素，标危组和高危组的患者都明显获益。万珂的巩固和维持治疗探讨常见问题如果已经达到最大疗效，是否可以万珂巩固治疗？万珂已打8 个疗程CR, 之后能用来做维持治疗吗？维持治疗怎么用？万珂说明书中的用法对于超过8 个疗程的维持治疗，可按标准方案给药，也可以按每周1 次，连续给药4 周的维持方案（第1 、8 、15 、22 天），随后是13 天的休息期（第23 至35 天）。内容万珂用于MM 移植（诱导、动员、预处理、移植、巩固）不适合移植（VISTA data 、维持）骨髓瘤治疗新模式新药+ 地米等, 替代传统VAD  Bort + Dex, PAD Len + Dex TD, VTD 治疗目标：持续CR 自体移植成为巩固治疗的手段初发MM 诱导治疗新型药物为基础药物适合移植的患者年龄<65 岁不适合移植的患者年龄>65 岁新药+MP, 替代MP  MPT MPV MPR 治疗目标：持续CR 10 20 30 % CR MP/ VAD ASCT 30-40% 5-10% 新药+ 化疗30-40% 新药+ASCT ！新药联合移植是最佳治疗方案新药的应用如何优化自体移植的疗效（1）移植前诱导治疗及造血干细胞采集阶段更有效的移植前诱导化疗，获得更高的CR  干细胞动员中采用HD 联合新药物清除MRD  （2）移植中预处理方案采用更有效的预处理方案，尽可能清除MRD （3）移植后巩固维持治疗阶段植入后有效的维持巩固治疗，获得分子缓解移植后万珂的巩固治疗III 期研究：ASCT 后硼替佐米巩固vs. 无巩固Mellqvist et al. ASH 2009 (abstract 530); oral presentation  诱导+ 单次或双次ASCT (n=404) 随机分组（ASCT 后3 个月）(n=392) 硼替佐米(n=149) 1.3 mg/m2 d1, 4, 8, 11 ，两个3 周方案；然后d1, 8, 15 ，四个4 周方案（21 周内总共20 次注射）观察(n=150) III 期研究：ASCT 后硼替佐米巩固vs. 无巩固Mellqvist et al. ASH 2009 (abstract 530); oral presentation  疗效% 硼替佐米观察P ASCT 后CR/nCR 23 21 巩固后（随机分组后6 个月）CR/nCR 54 35 <0.005 从PR 提高到CR/nCR 20 12 0.06 在最初6 个月内复发1 6 <0.05 硼替佐米巩固的3/4 级不良事件：粒细胞减少22% 血小板减少9% 神经痛5% 感觉性神经病3% 中位硼替佐米注射次数：19 (20) ；中位90% 总计划剂量31 例患者的硼替佐米中断≥1 个疗程，主要是因为神经病变(n=11) 或PD (n=8) 结论硼替佐米单药巩固是可行的，并提高了ASCT 后的缓解率。移植后万珂巩固使得CR 率增加了50% 。这是第一个明确万珂在移植后巩固治疗中的作用的研究。VTD 巩固患者：(n=39) ASCT 后≥VGPR  治疗：4 个疗程VTD ，6 个月内开始硼替佐米：1.6 mg/m2, d1, 8, 15, 22 沙利度胺：起始剂量50 mg/ 天，逐步增加到200 mg/ 天地塞米松：20 mg/ 天，d1-4, 8-11, 15-18  结果：中位随诊32 个月Ladetto et al. ASH 2009 (abstract 960); oral presentation  6 例患者获得了分子学缓解；没有1 例临床复发50 个月的PFS ：获得MR 患者为100% ，而未获得MR 患者为62% 。不移植患者的万珂维持治疗III 期试验：比较VMP 和VTP 治疗初治老年MM 患者（PETHEMA/GEM 研究）患者(n=260), >65 岁多中心、两阶段随机试验Mateos et al. ASH 2009 (abstract 3); oral presentation  VMP VTP vs VT VP VT VP 随机步骤1 随机步骤2 vs vs 诱导治疗维持治疗说明：第一个证实万珂维持治疗的临床研究III 期试验：VMP vs. VTP 治疗老年初治MM 患者 （PETHEMA/GEM 研究）诱导治疗：最多6 个疗程（31 周）VMP  VTP  硼替佐米1.3 mg/m2 每周两次(d1, 4, 8, 11; 22, 25, 29, 32) 美法仑9 mg/m2, days 1–4 泼尼松60 mg/m2, days 1–4 1 个疗程6 周方案5 个疗程5 周方案硼替佐米1.3 mg/m2 每周一次(days 1, 8, 15, 22)  美法仑9 mg/m2, days 1–4 泼尼松60 mg/m2, days 1–4 硼替佐米1.3 mg/m2 每周两次(d1, 4, 8, 11; 22, 25, 29, 32) 沙利度胺100 mg 泼尼松60 mg/m2 ，d1–4 硼替佐米1.3 mg/m2 每周一次(d1, 8, 15, 22)  沙利度胺100 mg 每日泼尼松60 mg/m2 ，d1–4 Mateos et al. ASH 2009 (abstract 3); oral presentation III 期试验：比较VMP 和VTP 治疗初治老年MM 患者（PETHEMA/GEM 研究）VMP (n=130)  VTP (n=130)  ORR  80%  81%  CR IF-  20%  27%  CR IF+  12%  10%  PR  48%  46%  中位至起效时间1.6 个月1.6 个月中位至CR 时间4.4 个月4.9 个月Mateos et al. ASH 2009 (abstract 3); oral presentation  诱导治疗的疗效在迄今为止最大的MM 试验-VISTA 试验中，足剂量VMP 方案继续显示出长期OS 获益。对于不能耐受足剂量VMP 的虚弱/ 老年或其他患者来说，这也是一个具有更小毒性的合适的治疗选择。但需要增加治疗时间即累计剂量效应以达到最佳临床获益。III 期试验：比较VMP 和VTP 治疗初治老年MM 患者（PETHEMA/GEM 研究）VMP VTP vs VT VP VT VP 随机步骤1 随机步骤2 vs vs 诱导治疗维持治疗VT 硼替佐米：1.3mg/m2 (d1, 4, 8, 11) ，每3 个月一次沙利度胺：50mg/d 维持治疗：最多到3 年VP 硼替佐米：1.3mg/m2 (d1, 4, 8, 11) ，每3 个月一次泼尼松：50mg ，隔日用III 期试验：比较VMP 和VTP 治疗初治老年MM 患者（PETHEMA/GEM 研究）VT (n=91)  VP (n=87)  ORR  98%  99%  CR IF-  44%  39%  CR IF+  15%  16%  PR  39%  44%  Mateos et al. ASH 2009 (abstract 3); oral presentation ≥3 级不良事件VT VP  贫血2% 2% 粒细胞缺乏1%  3%  血小板减少1%  1%  胃肠道毒性1% 4% 周围神经病2%  5%  感染1%  2%  血栓栓塞事件-  1%  心脏事件1%  2%  中断治疗5%  7%  死亡1%  1%  维持治疗的缓解率毒性谱两种维持方案都增加了CR 率III 期试验：比较VMP 和VTP 治疗初治老年MM 患者（PETHEMA/GEM 研究）自第1 个随机步骤起的生存时间：中位随诊：24 个月VMP VTP P 中位PFS 34 个月23 个月0.1 3 年OS 80% 64% 0.1 自第2 个随机步骤起的生存时间：中位随诊：15 个月VT VP P 中位PFS 未达到23 个月0.05 2 年OS 86% 81% 0.7 Mateos et al. ASH 2009 (abstract 3); oral presentation  至事件时间VTP-VP* VTP-VT VMP-VP VMP-VT* 45 40 35 30 25 20 15 10 5 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 PFS *VTP+VP vs VMP+VT: HR 1.6, P=0.008 OS 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 VMP+VT: NR VMP+VP: 32 m VTP+VT : NR VTP+VP: :26.5 m VMP+VT: 88% at 2y VMP+VP: 88% at 2y VTP+VT : 84% at 2y VTP+VP : 81% at 2y 用反概率加权对PFS 和OS 进行Cox 回归分析（相互作用p=0.8 ）Mateos et al. ASH 2009 (abstract 3); oral presentation  4 种不同队列的结局（n=178 ）III 期试验：比较VMP 和VTP 治疗初治老年MM 患者（PETHEMA/GEM 研究）结论烷化剂仍然是治疗MM 的重要药物美法仑选作硼替佐米的伴侣药物每周一次的硼替佐米给药减少了PN 的发生率两种维持方案都增加了CR 率VMP + VT 显著优于VTP/VP 方案对于具有高危遗传学异常的患者有效Mateos et al. ASH 2009 (abstract 3); oral presentation  患者（n=511 ）：>65 岁；中位年龄71 岁治疗方案Palumbo et al. ASH 2009 (abstract 128); oral presentation  VMPT  VMP  9 x 5 周疗程：*  硼替佐米美法仑泼尼松沙利度胺维持治疗：硼替佐米+ 沙利度胺9 x 5 周疗程：* 硼替佐米美法仑泼尼松无维持治疗* 在研究中途将方案从硼替佐米每周两次给药（d1 、4 、8 、11 、22 、25 、29 、32 ）修正为每次一次给药（d1 、8 、15 、22 ）VMP 组的61 例患者和VMPT 组的70 例患者接受了每周两次剂量的硼替佐米。III 期试验：比较VMPT + VT 和VMP 治疗老年初治MM 患者–GIMEMA study  VMPT+VT (N=177) VMP (N=177) P 值CR 39% 21% ＜0.001 ≥VGPR 55% 45% ＜0.001 PFS@2 years 70% 58.2% 0.008 OS@2 years 89.6% 89% 0.84 III 期试验：比较VMPT + VT 和VMP 治疗老年初治MM 患者–GIMEMA study Palumbo et al. ASH 2009 (abstract 128); oral presentation  III 期试验：比较VMPT + VT 和VMP 治疗老年初治MM 患者–GIMEMA study VMP (VISTA)  VMP ( 每周两次) VMP ( 每周一次）CR 30% 25% 23% 2 年PFS 48% 56% 58% 感觉性周围神经病所有级别44% 43% 21% 3/4 级13% 14% 2% 因PN 而停药Na 16% 4% 总的计划给药量67.6 mg/m2 67.6 mg/m2 46.8 mg/m2 总的实际给药量na 41 mg/m2 40 mg/m2 Palumbo et al. ASH 2009 (abstract 128); oral presentation  CR vs VGPR vs PR % of patients months months t(4;14) or t(14;16) or del17 VMP P=0.83 VMPT VT  P=0.43 % of patients % of patients CR VGPR PR VMP VGPR % of patients PR CR VMPT VT 高危标危高危标危无进展生存期III 期：VMPT + VT vs VMP ：结论VMPT 加上VT 维持治疗提高了缓解率和PFS  每周一次输注硼替佐米降低了周围神经病的发生率，且不影响结局CR 患者比VGPR 和PR 患者都有着明显更好的结局在高危组和标危组中都有着相似的疗效Palumbo et al. ASH 2009 (abstract 128); oral presentation  小结万珂单药巩固治疗显著提高CR 率方法：移植3 个月后，万珂单药巩固（每周2 次× ２周，２个疗程；每周1 次× ３周，４个疗程）VTD 巩固治疗，获分子学缓解，无复发万珂维持治疗方案：ＶＴ、ＶＴＤ用法：每３个月一次，万珂每周两次的标准方案或每周一次× ４周，５周一疗程万珂说明书已经有维持治疗的用法推荐Thank you!  移植后万珂巩固使得CR 率增加了50% 。这个设计良好的试验（万珂对观察）是第一个明确万珂在移植后巩固治疗中的作用的研究。重点：VISTA 是具有相当长随诊时间的最大规模的不适合移植的初治MM 的临床试验，在全球都得到了认可，因此它是非移植候选的初治MM 患者的“金标准”的治疗选择。每周给药一次是不能耐受全剂量治疗患者的另一种选择方案，但是它需要附加治疗的累计剂量效应来优化结局。21% 32%  * 结果清楚地表明CR 转化成了PFS 延长，这验证了其他研究的结果。但是，确定本研究是否能够显示出相同的OS 获益目前还为时过早。万珂克服了负性的预后因素，标危组和高危组的患者都明显获益。