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未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求 201011-吴军 深圳.ppt
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未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求 201011-吴军 深圳.ppt介绍

北京齐力佳程度未来GMP 对无菌制剂的要求吴军2010.11 深圳目录:第一部分:无菌生产现状分析第二部分:未来GMP 修订的思路第三部分:GMP 对无菌生产难点的关键点理解第四部分:GMP( 征求意见稿)对制药企业的影响与对策第一部分:无菌生产现状分析从“欣弗”事件给我们的启示?药品生产的目标是什么?药品风险意识有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对? 无菌生产风险控制技术是一项系统工程药物开发工艺开发设施、设备生产过程控制QC 检验USP 注射剂无菌测试结果试验目的:不合格的可能性(%) 试验批量:60,000 支试验方法:按美国药典无菌测试方法药品中微生物污染的特殊性是能繁殖的活细胞生物。数量少而分布不均匀。多数处于受损伤状态。生存环境的多样性及复杂性。无菌制剂GMP 检查范围注射剂产品工艺研发、设计和转移注射剂溶液配制操作注射剂溶液除菌过滤注射剂培养基灌装湿热灭菌操作与控制干热灭菌柜和除热源操作干热隧道灭菌和除热源操作无菌操作区域更衣注射剂包装容器灌装与密闭操作冻干注射剂产品操作注射剂检验和取样操作目前主要存在的问题:设施方面环境控制与监测灭菌工艺除菌过滤工艺研究与验证无菌生产操作(更衣/消毒/员工操作)微生物实验室控制与国外GMP 无菌要求差异:事前控制生产过程的风险分析与评估过程设计处方设计灭菌工艺设计工艺设计工艺审查检验方法设计实验室控制设施、设备设计、安装与验证洁净等级在线清洁与灭菌装置工艺验证(公用系统、无菌工艺、检验方法)与国外GMP 无菌要求差异:事中控制环境的洁净度和卫生管理清洁人员培训环境监控原材料的质量质量标准的制定取样质量检测质量控制与记录清洁SOP 在线灭菌电子记录包装、储存和运输适宜的存储条件生产过程中质量控制要点:事后控制OOS 处理质量调查污染菌种鉴别、分离、存放产品处理第二部分:未来GMP 修订的思路GMP 修订的指导思想在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验;在可行性上掌握企业可以执行,监管有据可依;在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控;在系统性上体现内容相辅,完整严密;在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。GMP 修订的原则原则一:力求结构严谨,原则二:责权分明,原则三:概念定义清晰,原则四:语言平实易懂,原则五:注重科学性,原则六:强调指导性。新版GMP 框架新版GMP 的主要特点强调了指导性、可操作性和可检查性;强调系统性和流程性强调文件化的质量保证体系各个关键环节的基本要求强调验证是质量保证系统的基础验证要求贯穿各个章节强调风险控制是各个关键环节的控制目标各章节的原则制定第三部分:GMP 对无菌生产难点的关键点理解附录一:无菌产品第一章范围第二章原则第三章洁净级别及监测第四章隔离操作技术第五章吹罐封技术第六章人员第七章厂房第八章设备第九章消毒第十章生产管理第十一章灭菌工艺第十二章灭菌方法第十三章无菌药品的最终处理第十四章质量控制主要变化项目范围的变化洁净等级划分与控制要求的变化轧盖间的环境要求环境控制的方式和监控手段的变化无菌生产风险控制的手段的完善灭菌前微生物负荷控制的手段无菌模拟灌装要求的具体化。。。。对无菌制剂企业的影响洁净区级别划分静态-动态的变更,送风量加大A 区风速:国际上已统一为0.45 米/秒±20% 无菌生产区:将无菌万级修改为A/B ;洁净区功能的调整冻干半压塞瓶传输(B+A) ;轧盖(C+A ,欧盟最低:D+A) 可能时,将更衣间进、出分开,避免交叉无菌药品生产的监控要求对C、D级,按质量风险管理监测受影响大的剂型:冻干、生物制品、无菌粉针、SVP…第一节:范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。第二节:原则第七条应根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。第三章洁净级别与监测第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:A 级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s (指导值)。应有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。B 级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C 级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表。(1)为确认A级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8 ,以≥5.0μm 的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区静态的空气悬浮粒子的级别为ISO 5 ,同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。C级洁净区静态和动态空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7 和ISO 8 。D级洁净区静态空气悬浮粒子的级别为ISO 8 。测试方法可参照ISO14644-1 。(2)在确认级别时,应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器,避免≥5.0μm 悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中,应采用等动力学的采样头。(3)动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行,证明达到动态的洁净度级别,但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。理解:对无菌药品生产关键的洁净区域:关键区域:灭菌后的药品,容器,和包材所暴露的生产环境与关键区域相连的辅助区理解:动态参数:在层流区域的风速和均一性非层流系统的换气次数和自净时间压差的要求静态参数环境洁净级别温度相对湿度理解:“静态”静态是指在全部安装完成并已运行但没有操作人员在场的状态。“动态”动态是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。ISPE 对欧美标准的对比表理解:相关国家、组织GMP 对无菌生产环境要求的项目:环境清洁悬浮粒子微生物污染浮游菌表面微生物压差换气次数和自净时间单向流风速空气过滤(最终滤器)的要求理解:A级:高风险操作区灌装区,胶塞料桶,敞口安瓿瓶,敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用层流设计维护该区的环境状态。≥0.5um 的粒子数<3500/m3 静态和动态下都要进行粒子计数浮游菌<1CFU/m3 无菌操作厂房设计的要求压差换气次数(自净时间)气流流型温度与湿度压差:GMP 要求压差从洁净级别最高的到最低房间的压差逐级递减。不同级别区域的压差:0.05inch wg=12.5Pa FDA :至少10-15Pa EU 附件1:10-15Pa (指南值)换气次数(自净时间):欧盟GMP 要求换气次数不适用于A级区A 级区考虑风速和气流均一性。非层流区域对换气次数没有具体规定。自净时间定义为:表中“静态”的尘粒限度,应在操作完成,人员撤离条件下,经大约15-20 分钟(指导值)“自净”后达到。根据混合和稀释的效果一般需要20-35ac/hr 。为评估换气次数效果,应该进行自净时间的测试。气流:应该对气流流型进行评价,避免乱流或涡流引起的空气聚集造成污染对关键区域的气流流型应该进行在位分析以证明关键区域的气流流型为单向流在动态下存在气流扫过产品的作用气流流型的研究应该有良好的文件记录验证对无菌操作影响的评估和设备设计录像记录评价最初的气流有益于环境监测和人员监测程序的修订温度与湿度:在洁净区的活动-由于洁净服本身的原因造成的不适,洁净区的温湿度不宜过高. 美国GMPs 要求温度和湿度控制. 确定关键点HVAC 设计的目的产品保护的需要交叉污染的控制人员职业安全保护温度与湿度潜在的风险利于环境中霉菌和细菌的生长高湿度引起人员不适对无菌粉末灌装造成影响冻干后和密封前产品降解GMP 没有具体规定如果产品没有具体要求,通行:温度为17-23°C 相对湿度25-55% 第三章洁净级别与监测第十条应按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测:(一)根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估,确定取样点的位置并进行日常动态监控。(二)在关键操作的全过程中,包括设备组装操作,应对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染(如活生物、放射危害)可能损坏尘埃粒子计数器时,应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量,应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时,产品本身产生粒子或液滴的,允许灌装点≥5.0μm 的悬浮粒子出现不符合标准的情况。(三)在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度,调整采样频率和采样量。(四)悬浮粒子的监测系统应考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。( 五)日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。(六)在A级洁净区和B级洁净区,连续或有规律地出现少量≥5.0 μm 的悬浮粒子时,应进行调查。(七)生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15 ~20 分钟(指导值)自净后,洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。(八)应按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区(必要时)进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定,但自净时间应达到规定要求。(九)应根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数,这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。理解以前的习惯性误解我国标准的100级洁净区不能与国际标准的B级对应相等两者的前提、配套环境和测试与监控要求都存着相当的差别微生物控制限度的实质含义欧盟对A区微生物控制的核心含意:不得检出不应机械的理解为无菌标准的一个表达式对层流区的监控要求理解对层流区的监控要求监控方式:欧盟GMP 附录一对比中国新版GMP 附录一环境动态监测的方法与国际上认可的方法存在的差距:尘粒监测取样不足浮游菌暴露时间不够菌种鉴别能力较弱等如何把握频繁测定的频率?理解:为了确定A区的级别,每个采样点至少取样1m3 。A级区尘埃粒子为ISO4.8 ,以≥5um 的尘粒为限度标准。B级(静态)尘埃粒子参照ISO 5 中两种粒径的尘粒限度。C级(静态和动态)尘埃粒子分别为ISO 7 和ISO 8 。D

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