胃癌化疗新进展南京医科大学肿瘤学教研室江苏省人民医院肿瘤中心束永前2005-08-29 胃癌靶向治疗进展Iressa（EGFR 酪氨酸激酶抑制剂）体外研究显示出对人胃癌细胞株显著的抗肿瘤和细胞周期阻滞作用，并且与LOHP 和PTX 有协同作用。SN38 可增强人胃癌细胞株的EGFR 信号转导，提示在胃癌的治疗中CPT-11 和Iressa 联合用药可能存在协同作用。Iressa（EGFR 酪氨酸激酶抑制剂）临床试验( II 期) 75例经治失败的胃转移腺癌患者，口服Iressa ，250mg/day OR 500mg/day 1 例达到PR，12 例达到SD Iressa 单药治疗耐受性好，可获得18.3％的控制率Bevacizumab（VEGF 单抗）临床试验( II 期) Bevacizumab 15 mg/kg d1Irinotecan 65 mg/m2 d1,8 Cisplatin 30 mg/m2 d1,8Repeated every 21 days 20例胃癌及食管癌患者中，12例获得PR，4 例获得至少4周SD 耐受性好，预期生存期可提高50％（7.5个月）M arimastat (MMPs 抑制剂）III 期临床试验表明，口服M arimastat，对于不能手术的胃癌病人，其无病进展生存期得到明显改善AGC 全身化疗最新进展泰索帝(Taxotere) RCT(Ш) 试验(V325) 乐沙定(Eloxatin) 二联、三联方案泰索帝联合方案(DCF) 治疗AGC MAGIC 试验: 研究设计围手术期化疗MAGIC trial 关键信息说明胃癌围手术期化疗的益处新的辅助治疗试验(PETACC) 将对TXT/ELX 联合方案进行探索4014 摘要: 泰索帝,卡铂及5FU 与表柔比星,顺铂及5FU 对于局部进展期胃癌治疗的一项III 期随机试验的最后结果Elsaid AA, Elkerm Study design –SWOG 9504 Efficacy results –response to treatment Tolerability Conclusions 与ECF 相比, DF-Carbo 在有效率及生存期上更具优势. DF-Carbo 增加了残余病灶切除术后长期生存的可能性. 这项试验观察到DF-Carbo 作为新辅助化疗具有高有效率( 包含泰索帝的联合化疗与其他治疗手段相结合对于疾病早期的治疗也是有效的) 通过这项随机试验,证明了以泰索帝为基础的化疗对于进展期胃癌的治疗价值. 伊立替康( CPT-11) + 5FU/ 叶酸( FA) 与CDDP + 5FU 在进展期胃癌一线治疗的随机3期试验. Dank M, Zaluski J, Barone C, et al. CPT-11 研究设计有效性结果结论与CF 相比，在安全性方面有一定优势，但在有效性方面并不突出在与CF 对比的进展期胃癌研究中，Tax325 试验是唯一一项更具生存优势的研究泰索帝(D)联合顺铂(C), 5-FU(F)方案对比顺铂(C)联合5-FU (F)方案用于未接受过化疗的远处转移或局部复发，不可切除的胃癌患者: 一项随机对照III期临床试验的中期结果(V 325)JA Ajani, E Van Cutsem, V Moiseyenko, S Tjulandin, M Fodor, A Majlis, C Boni   研究设计(1) V 325 研究包括2阶段: 第一阶段: 随机II期临床试验: DCF vs CF (n=155) IDMC 基于以下原因选择试验组: 缓解率安全性DCF 入选总缓解率: DCF 43%; DC 26% 可接受的毒性反应第二阶段：针对162例TTP事件的比较DCF方案和CF方案积极控制作用的随机III 期试验的中期分析Tax325 III 期2005ASCO 报告入组标准V 325 研究III期转移或局部复发的胃腺癌，包括胃食管连接部年龄≥18 岁; KPS > 70% 未接受过化疗* 合适的血液和生化检查值书面知情同意书研究终点 V 325 研究III 期主要研究终点 –疾症进展时间首位的次要研究终点 –总生存期其他的次要研究终点	 –缓解率–安全性患者特征(1)V 325 III期研究中期分析给药V 325 III期研究中期分析治疗终止原因V 325 研究III期中期分析缓解率V 325 研究III期中期分析疾病进展时间 V 325 研究III期中期分析总生存期V 325 研究III期中期分析血液学毒性V 325 研究III 期中期分析毒性死亡率V 325 研究III期中期分析研究者确定DCF 	3.6% CF 	4.5% 指导委员会确定DCF 	6.3% CF 	6.3% 结论V 325 研究III 期中期分析DCF引起的骨髓毒性是可预见并且是可处理的DCF方案突出的胃肠道毒性反应是: 口炎(23%) 和腹泻(20%) DCF 方案表现出统计学意义上的明显优势疾病进展时间p = 0.0008 	 总缓解率p = 0.012 DCF方案的中位生存期是10.2个月，CF方案为8.5个月(p = 0.0064) DCF 目前应当作为一线治疗方案用于晚期胃癌的患者Tax v 325 最新结果ASCO 2005 3-4 级血液学异常( SP) QoL 及临床获益( FAP) 结论*原辅助化疗结束到复发时间间隔>12月可当作未接受过化疗DCF n=111 CF n=112 男性69% 71% 年龄(岁): 中位年龄(范围) 52 (26-79)	 54 (25-74) ≥65 岁24% 23% KPS: 90-100 KPS: 80 55% 55% 近3个月体重减轻> 5% 63% 37% 63% 35% 中位周期数6	4 中位Tx 持续时间(周) 	19	16 中位给药剂量强度: 	顺铂(mg/m2/周) 	23	24 	5-FU (mg/m2/周) 	1110	1194 	泰索帝(mg/m2/周)	23	NA 药物减量的周期数12%	12% 	非血液学毒性9%	10% DCF n=111 CF n=112 		(%)	(%) 继续治疗3 (3)	 2 (2) 终止治疗:	108 (97)	110 (98) 	疾病进展 30 (27)	 53 (47) 	不良事件:	 25 (23)	 23 (21) 	 相关性 22 (20)	 23 (21) 	 非相关性3 (3)	 0 (0) 	 同意退出 30 (27)	 18 (16) DCF n=111 CF n=112 14.3% 未能评估DCFn=111 CFn=112 CR 2.7% 2.7% PR 36.0% 20.5% 总缓解率(CR+PR) 38.7% 23.2% [95% CI] [29.6 - 48.5] [15.8 - 32.1] P-值[Chi Square] p=0.012 NC/SD 30.6% 34.8% PD 17.1% 27.7% 13.5% 通过外部缓解的评估确认疗效*p < pre-specified boundary for superiority p=0.0036 DCF n=111 CF n=112 事件77 85 疾病进展67 80 死亡10 5 疾病进展时间（TTP）中位数(月) [95% CI] 5.2 [4.3 - 6.8] 3.7 [3.1- 4.8] P 值[Log-rank Test] p = 0.0008* 危险比( 试验/对照) [95% CI] 1.704 [1.244, 2.335] DCFn=111 (%) CFn=112 (%) 事件83 (75) 98 (88) 生存期, 中位数(月) [95% CI] 10.2 [8.5-12.3] 8.5 [6.6-9.5] P值[Log-rank Test] p=0.0064 危险比( 试验/对照) [95% CI] 1.505[1.119, 2.025] 	DCF (%)	CF(%) 可评价的患者111	112 可评价的周期(未使用G-CSF)	528	 400 使用G-CSF的周期66	 20 度中性粒细胞减少的患者93 (84)	66 (60) 中性粒细胞减少性发热的患者*	18 (16)	 7 (6) 中性粒细胞减少性感染的患者**	15 (14)	 8 (7) * 2度的发热并发4度中性粒细胞减少(无感染) **	 2度的相关性感染并发度中性粒细胞减少p=0.0004 HR: 1.473 (95% CI: 1.189 - 1.825) Risk reduction: 32.1% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Patients at risk TCF: 221 148 71 40 17 10 7 6 CF: 224 119 42 18 10 5 months Probability (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TCF CF 		 TCF CF Median (months)	 5.6	 3.7 (95%CI)	 (4.86-5.91)	 (3.45-4.47) Any TTP event 167 (75.6%) 174 (77.7%) TTP –终点分析( FAP) –2005 ASCO * Cut-off May 2003 p=0.0201 HR: 1.293 (95% CI: 1.041 - 1.606) Risk reduction: 22.7% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Patients at risk TCF: 221 199 149 93 68 45 36 28 22 17 12 7 5 CF: 224 195 136 87 54 35 17 11 8 months Survival Probability (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 		 TCF	 CF Median (months)	 9.2	 8.6 (95%CI)	 (8.38-10.58)	 (7.16-9.46) Death 		 162 (73.3%)	 172 (76.8%) 总生存数–终点分析(FAP) –2005 ASCO * One year survival	 40.2%	 31.6% Two year survival	 18.4%	 8.8% TCF CF 病人数(%*) TCF CF 血液学异常( 3-4 级) 中性粒细胞减少症贫血血小板减少症粒缺性发热或粒细胞减少性感染181 (82.3) 40 (18.2) 17 (7.7) 66 (30.0) 126 (56.8) 57 (25.6) 30 (13.5) 30 (13.5) N=221 N=224 * % 由可评价的病人数计算** 不考虑关联62 (28.3) 5 (12.2) 29 (13.1) 3 (15.0) 粒缺性发热或粒细胞减少性感染219 41 222 20 可评价的病人数不考虑预防处理有或无G-CSF 预防处理粒缺性发热: 2 级发热且有4 级中性粒细胞减少粒细胞减少性感染: 2 级感染且有3-4 级中性粒细胞减少无无有有* 危害比(>1 favors TCF) EORTC QLQ-C30 ( 5% 明确恶化的时间) 整体健康状况( n=384) 躯体功能( n=389) 社会功能( n=387) 恶心呕吐( n=390) 疼痛( n=391) 胃纳减退( n=388) EQ-5D 体温( n=223) 临床获益KPS 更差的时间( n=444) 体重减轻5% 的时间( n=444) 胃纳更差的时间( n=425) 无痛生存( n=200) 癌痛首次需要阿片类药物的时间( n=355) 0.4 0.8 1.2 1.6 2.0 2.4 * 泰索帝联合CF 是进展期胃癌的新的标准治疗方案. 在这项大型III 期试验中, 泰索帝在各项参数中都证明其更为有效–RR(37%vs25%), TTP(www.book118.com) and SURVIVAL( 危险度23%▼, 9,2 vs8.6m)!! QoL 能保持更长的时间* 化学治疗是胃癌临床研究重点AGC 化学治疗是研究热点。围手术辅助化疗（新辅化、术后辅化）研究有待深入。区域化疗（介入、腔内、癌灶内）在发展。提高有效率是近期目标，生活质量高、生存期长是最终目标。高效、安全、方便、价廉的化疗药是研究方向。使AGC 化疗进步的因素研制开发新药老药新用合理联合用药综合治疗原则个体化制定方案循证肿瘤学应用含新药化疗方案占绝大多数AGC ACRC 新药94% 新药98% 统计2003,ASCO,Ref,AGC49,ACRC115 AGC 含新药化疗方案逐年增多——统计ASCO2000-2003 93% 76% 65% 100% 0 2000 2001 2002 50% yr 94% 2003 AGC 全身化疗含新药方案%(>10%) ——ASCO,2003 17% 30% 15% 100 0 乐沙定CAP S-1 50 PCT 13% 15% 泰索帝新药使AGC 疗效达到新水平RR% ：含新药方案使AGC 提高了20-30% 达到。≥50% 。TTP ：达到6-8 个月OS ：mOS 达到10-17 个月（中位11.4 ）lyr 生存提高。QOL ：改善≥50% 。不良反应：减少，可控，化疗相关死亡。常用化疗药治疗胃癌50 年1950 1960 1970 1980 1990 2000 5-FU CTX MTX MMC CDDP HCPT UFT FTL ADM VP-16 EPI 泰索帝TXT Iri TS-1 CAPE 乐沙定DCT( 泰索帝) 治疗AGC 新进展Taxane 类中最早最多单药治疗AGC(1994-) ，RR20-24% ASCO(2003) 新药治疗AGC 联合方案含泰索帝者30% Taxane 类中泰索帝首先完成RCT(III) ：DCF vs CF(V325) RCT 结果推荐DCF 为AGC 一线治疗泰索帝联合治疗AGC 受到欧美亚各国重视503 例胃癌患者单手术治疗ECF x 3 –手术–ECF x 3 Allum WH, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2493 (abst 998) R Allum et al. ASCO, 2003 最新生存结果( ASCO 2005): HR: 0.75, p=0.009 泰索帝(75 mg/m2) 5-FU (1200 mg/m2) Carboplatin (AUC6) (n=30) R Epirubicin