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乌司他丁ICU15-20m.PPT
运行环境:Win9X/Win2000/WinXP/Win2003/
医学语言:简体中文
医学类型:国产软件 - 医药 - 医学ppt
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更新时间:2019-12-27 21:15:33
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乌司他丁ICU15-20m.PPT介绍

 乌司他丁属于蛋白酶抑制剂类药物,当机体内的促炎因子和抑炎因子的平衡被打破时,它能抑制过多的炎症因子释放,从而恢复机体平衡,避免SIRS 的产生乌司他丁、α1 胸腺肽联合治疗严重脓毒症小结1909 年,Beuer 和Reich 首次报导了尿液中存在蛋白酶抑制剂,能有效抑制多种酶的活性。在感染、发烧、肿瘤、妊娠、休克、手术,给予糖皮质激素等生物体受到刺激时,尿液中的蛋白酶抑制剂活性升高。另外,急性胰腺炎患者尿液中有正常人尿中不存在的低分子乌司他丁。进一步研究发现,在人体血浆内存在较高浓度的乌司他丁一类的蛋白酶抑制剂,在机体受到严重损伤时,其被消耗,浓度明显下降,但随机体的恢复,其浓度又回升。1985 年首先在日本上市。天普公司在1992 年研制成功乌司他丁原料药出口。1999 年8月在国内首先推出乌司他丁制剂,填补了国内一项空白。乌司他丁具有两个囊状的KUNIZ 结构域,这就使其具有了天然的水解酶抑制剂的活性,乌司他丁分子中存在多种酶的结合点,具有多个酶的结合部位,这些部位的功能彼此独立,能同时独立抑制多种酶的活性(多重性:胰蛋白酶、а- 糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等)。UTI 分子中还具有与细胞膜受体识别和结合的位点,加上第10 位丝氨酸上连接的带负电荷的硫酸软骨素糖链,使其表现出稳定细胞膜和溶酶体膜的生理功能。来源于牛肺的胰蛋白酶抑制剂-抑肽酶和非多肽的蛋白酶抑制剂-加贝脂,虽然也能抑制多种酶,但不能同时抑制。严重的创伤、休克、感染、大型手术等过程,可以造就启动全身炎症反应的环境和许多刺激物,在这些环境和刺激物作用下,炎性细胞被激活,释放出一系列具有化学或生物学活性的炎性物质,如溶酶体酶、弹性蛋白酶、氧自由基等,会直接攻击和破坏靶物质;同进还释放出一系列如TNFa 、(IL)-1 、6、8、PAF 、CSF 等,做为趋化因子对器官和系统功能活动产生深刻影响。研究表明,炎症细胞在内皮细胞表面粘附及诱导内皮细胞损伤是导致MODS 的根本原因,在炎症刺激下,白细胞在内皮细胞膜滚动进而牢固粘附,粘附于内皮细胞表面的粒细胞及单核细胞受IL -8等趋化因子作用,向组织间质浸润,同时在局部产生氧自由基,并释放溶酶体酶、前列腺素和白三烯等多种炎症介质,引起毛细血管内皮细胞损伤、通透性增高,导致组织器官损伤。炎症反应过程中,内源性的乌司他丁前体被激活,由粒细胞弹性蛋白酶释放出乌司他丁,反过来又抑制弹性蛋白酶的浓度,并且通过稳定白细胞膜、溶酶体膜减少粒细胞弹性蛋白酶等炎性物质的释放,可见,机体为了维持内环境的平衡,设计了非常精巧的一套调节机制。这就是IL -6的正常基线,平衡应该在这里,而处于病例状态时偏离了平衡(向上),同理看这里的IL -10 ,也偏离了平衡(向下),UTI 正是通过提高IL -10 这个抑炎因子与降低IL -6这个促炎因子来起到维持机体的促炎与抑炎的内平衡的。TXA2 血栓素使血管痉挛、促进血小板聚集和血栓形成PAF 血小板活化因子可引起血小板聚集,中性粒细胞聚集和释放;产生大量活性氧、白三烯等炎性介质。干扰素(IFN )CSF 集落刺激因子:刺激骨髓多能造血干细胞向粒单系祖细胞集落分化,并使其发育为成熟粒细胞、巨噬细胞的体液性造血因子近年来国外的学者开始利用新型的技术,如基因技术来进一步探讨乌司他丁的生理作用。2005 年,日本的学者就通过比较乌司他丁基因缺陷鼠与野生鼠在用内毒素诱导刺激后,血液学和组织学变化的差异来探讨了证实了乌司他丁对机体的保护作用。选取理由:通过基因敲除的方法,证实乌司他丁对机体的保护作用,是机体不可或缺的物质。国外的研究报道,有效证实了或缺乌司他丁会造成血液、脏器损害。血液学资料显示:与正常基因型的动物相比,乌司他丁缺陷动物的凝血时间明显缩短、纤维蛋白原明显增高、白细胞明显降低。注:1.PT: 凝血时间,Fibrinogen: 纤维蛋白原,FDP :纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物,WBC :白细胞2.WT :自然野生鼠,UTI(-/-) :乌司他丁缺陷鼠,LPS :腹腔注射内毒素诱导组,1mg/kg,Vehicle :腹腔注射等量pH7.4 磷酸盐缓冲液组织学研究证实: 对于乌司他丁缺陷动物,大量白细胞会在肺/肝/肾等重要脏器聚集注:Lung :肺,kidney :肾,liver :肝。2.WT :自然野生鼠,UTI(-/-) :乌司他丁缺陷鼠,LPS :腹腔注射内毒素诱导组,1mg/kg,Vehicle :腹腔注射等量pH7.4 磷酸盐缓冲液病例照片可见,乌司他丁缺陷动物的各重要脏器细胞损伤更加严重。这些研究结果都有力的证明了乌司他丁是机体内不可或缺的物质,对肾、肝、肺等重要脏器机能发挥重要的保护作用。这是日本专家在99 年做的一个研究,从这里我们可以看到发生ARDS 的病人体内粒细胞弹性蛋白酶的水平比对照组高出了30 倍,而PMNE 的抑制剂UTI 只提高了两倍多,从这里我们可以看到正是抑制剂UTI 的不足导致了PMNE 对肺部组织的损害。2007 年,中华医学杂志上就发表了乌司他丁、α1 胸腺肽联合治疗严重脓毒症的多中心、前瞻、对照实验研究。实验分为两个阶段:第一阶段:91 例,对照组47 例,治疗组44 例。治疗方案:常规治疗基础上,UTI 10 万U,tid ,α1 胸腺肽1.6mg/d ,连续7天,第二阶段:342 例,对照组167 例,治疗组175 例。治疗方案:常规治疗基础上,UTI 20 万U,tid ,α1 胸腺肽3.2mg/d ,连续7天。选取理由:脓毒症目前仍然是烧伤、创伤等治疗中面临的严峻考验。本研究为多中心临床试验,证实乌司他丁在脓毒症治疗中的价值。入组标准:年龄≥l8 岁、满足脓毒症(SIRS+ 感染或可疑感染证据)诊断标准,Marshall 评分5—20 分的患者被纳入。分组方法:各参研单位采用信封法随机分组。3 .观察及评估指标:(1) 主要评价指标:28 d 病死率,90 d 病死率;(2) 次要评价指标:APACHElI 评分、Marshall 评分;ICU 内治疗天数;使用呼吸机天数;使用抗生素天数;单核细胞HLA-DR /CD14+ ( %);(3) 在治疗过程中,如使用了激素、血滤和血透治疗,则按照“特殊事件”予以记载* 天普洛安 注射用乌司他丁阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能天普洛安 注射用乌司他丁阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能区域经理:范清波手机:13609625301 邮箱:fanqb@techwww.book118.com 上海实业集团控股美国胜达公司投资广东天普生化医药股份有限公司Techpool Bio-Pharma Co., LTD. 世界上最大的尿蛋白原料供应商全国最大的尿蛋白生产企业天普洛安(注射用乌司他丁) ——阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能其他低分子量肝素注射用抑肽酶氢溴酸加兰他敏女性尿系列产品注射用绒促性素HMG (尿促性素)FSH (尿卵泡素)男性尿系列产品注射用尿激酶注射用乌司他丁—国家二类新药注射用尤瑞克林-国家一类新药天普的主要产品天普洛安(注射用乌司他丁) ——阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能产品专业化全球独家从人尿中联产三种蛋白质药物的企业专注于心脑血管疾病及急危重症等领域用药的研究与开发天普洛安(注射用乌司他丁) ——阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能国家二类新药全球首创国家一类新药第一个高纯度尿激酶国家二类新药——注射用乌司他丁ULINASTATIN FOR INJ 天普洛安国家级火炬计划项目尿胰蛋白酶抑制剂(urinary trypsin inhibitor) ,简称UTI 天普洛安(注射用乌司他丁) ——阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能天普洛安(注射用乌司他丁) ——阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能1909 年Beuer 和Reich 首先报道人体尿液中存在胰蛋白酶抑制剂随后研究发现1985 年首先在日本上市,用于急性胰腺炎、休克和DIC的治疗,取得良好疗效1999 年广东天普公司首先在国内推出乌司他丁制剂,命名为天普洛安,填补了国内空白人体受到刺激时,尿液中乌司他丁的浓度升高,随着机体的恢复,乌司他丁的浓度又恢复正常乌司他丁&天普洛安的研发背景1985 年在日本上市的Ulinastatin 至今已经应用了24 年天普洛安(注射用乌司他丁) ——阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能Kunitz 域天普洛安分子结构示意图商品名:天普洛安从男性尿液中分离纯化的一种糖蛋白,是一种内源性的水解酶抑制剂。分子量为67000D 能够同时抑制多种酶的活性,降解产物仍保留抑酶活性,可以稳定细胞膜和溶酶体膜。天普洛安(注射用乌司他丁) ——阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能炎症等疾病状态趋化因子中性粒细胞血液ITI UTI 血管内皮细胞血管内皮细胞组织天普洛安(注射用乌司他丁) ——阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能乌司他丁水解酶抑制剂膜结构稳定剂抑制多种水解酶活性减少炎症介质过度释放改善微循环、改善组织灌注急性循环障碍重症急性胰腺炎脓毒症严重烧伤严重创伤大型手术围手术期SIRS MODS 阻断天普洛安(注射用乌司他丁) ——阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能促炎因子作用TNF-a, IL-1, IL-6, IFN TXA2, PAF Cell activation 抑炎因子作用IL-10, IL-4, TGF-βIL-1ra ,Lipoxin Cell eliminate SIRS ARDS MODS 蛋白酶抑制剂作用于当机体内的促炎因子和抑炎因子的平衡被打破时,抑制过多的炎症因子释放,从而恢复机体平衡,避免SIRS 的产生。天普洛安(乌司他丁)应用天普洛安(注射用乌司他丁) ——阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能这是一项用乌司他丁天然缺失(-/- )与正常表达两种基因型小鼠所进行的对比性研究。分别在这两种基因型的小鼠腹腔内注射1mg/kg 内毒素以诱导全身炎症反应。然后对比这两种动物血液学和组织学的变化。KEN-ICHIRO INOUE ,et al: Protective Role of Urinary Trypsin Inhibitor in Acute Lung Injury Induced by Lipopolysaccharide, Exp Biol Med 230:281–287, 2005 Ken-Ichiro Inoue, et al: Urinary Trypsin Inhibitor Protects against Systemic Inflammation Induced by Lipopolysaccharide, Mol Pharmacol 67:673–680, 2005 机体内缺失乌司他丁会……? 天普洛安(注射用乌司他丁) ——阻断SIRS/MODS 进程,保护重要脏器功能血液学资料显示:与正常基因型的动物相比,乌司他丁缺陷动物的凝血时间明显缩短、纤维蛋白原更高、白细胞明显降低。* P 0.05 versus vehicle-treated mice. ** P 0.01 versus vehicle-treated mice. # P 0.05 versus LPS-treated WT mice. ## P 0.01 versus LPS-treated WT mice. 天普洛安(注射用乌司他丁) ——阻

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