无症状性心肌缺血的发病机理、治疗及相关进展第四军医大学西京医院心血管内科贾国良教授无症状性心肌缺血（SMI）系指解剖上有明显冠状动脉病变，且有心肌缺血的客观依据，但不伴有心绞痛的症状，是冠心病的重要临床类型SMI 分为三种类型：单纯性SMI；心绞痛兼有SMI；心肌梗死后SMI 因其缺血发生时不能被感知，心肌缺血进展可导致心肌梗死( AMI) 或心脏猝死( SCD)，无症状性心肌缺血的发病机理心肌缺血范围小、程度较轻、有良好的侧支循环体内β－内啡肽水平升高使疼痛感受性降低心肌对慢性或重复性缺血的调节反应(冬眠心肌)使心肌代谢及收缩功能降低,从而降低了缺血的程度使心绞痛出现的机率减少机体炎症反应抑制因子水平升高，白细胞表面黏附分子表达降低疼痛常出现在心肌缺血的后期,故短时间的缺血可无疼痛老年人疼痛阈值高和疼痛感受性差自主神经功能障碍以致其保护性胸痛警报装置部分或完全缺陷（如糖尿病患者）,致使临床上无疼痛表现或出现疼痛与心肌缺血程度不完全相符无症状性心肌缺血的发作规律以早晨6～12点发作最频，0～6点最少，且多在日常生活及休息时发生，少数发生在体力活动时这一方面与上午儿茶酚胺分泌量最大,冠状动脉对儿茶酚胺最敏感,引起心肌缺血的运动阈低有关,另一方面上午血小板聚集力最强,而纤溶机能最低有关表1 心肌缺血发作规律无症状性心肌缺血的发生频率稳定型劳力性心绞痛患者出现的心肌缺血，有75% 是SMI ，甚至在住院积极治疗下，仍有42%是SMI 不稳定型心绞痛患者出现的心肌缺血，SMI 占11~66% 无症状性心肌缺血的危险因素糖尿病糖尿病患者SMI 发生几率高，尤其是合并微血管动脉粥样硬化病变或多种心血管危险因素者血脂异常高血压吸烟肥胖雌激素缺乏其他：缺少运动、铁储存过多。SMI 在冠心病诊断治疗中的意义心肌缺血总负荷是预测稳定型心绞痛患者死亡率的一个独立预报因子SMI—心律失常—SCD 之间存在一定的因果关系CAD 患者心肌缺血大部分时间表现为SMI SMI 是预测2型糖尿病患者心血管事件发生率的独立危险因素无症状性心肌缺血与稳定型心绞痛心肌缺血总负荷是指所有的心肌缺血发作,即疼痛性发作（心绞痛）加无疼痛性发作（SMI）只有心肌缺血总负荷才较完整地估价冠心病患者的全部缺血过程Deedwainia 指出心肌缺血总负荷是预测稳定型心绞痛患者死亡率的一个独立预报因子，无症状性缺血发作总时间超过60 min/24h 者提示冠脉严重病变，预后差；对已经存在CAD 的患者，这种无症状性心肌缺血提示预后不良SMI—心律失常—SCD 据Sharama 报道发生SMI 时有74.7%的患者检出严重心律失常，其中室性心律失常发生率最高，严重的心律失常易引发SCD SMI 的ST 段压低幅度和持续时间与心律失常相关，ST 段压低愈严重，持续时间愈长，心肌细胞膜电稳定性愈差，愈易触发重要的心律失常并可导致SCD 发生CAD 患者心肌缺血大部分时间表现为SMI 冠脉造影示有超过50％狭窄的CAD 患者中有42％～75％会出现SMI 不稳定型心绞痛患者，有11％～66％的心肌缺血是无症状的MI 后的30天内，有30％～40％的患者会出现SMI MI 后急性期出现SMI 提示预后不良进行血运重建的MI 患者中，无症状性心肌缺血是心血管事件发生的独立的危险因素表2 UA 患者发生SMI 的比例表3 心肌梗死后SMI 的发生率SMI 与2型糖尿病患者心血管事件发生率心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因SMI 是预测2型糖尿病患者心血管事件发生率的独立危险因素合并SMI 和微量蛋白尿（MA ）的2型糖尿病患者的无冠脉事件生存率明显下降疾病类型无症状性心肌缺血的诊断运动负荷试验（TET）动态心电图（DCG）心肌灌注显像（ECT）心率变异性（HRV）运动负荷试验（TET）运动负荷试验是诊断SMI 最常用的方法，但以ST 段移位作为诊断依据漏诊率较高，且有一定的误诊率测量运动试验前、中、后QTd 可提高对冠心病SMI 诊断的敏感性、特异性及准确性研究发现不能完成亚极量负荷实验的患者属于冠心病事件发生的高危人群，其死于冠心病事件的可能性是负荷实验阴性者的32倍表5 SMI 组与冠脉正常组平板试验前、中、后QTd 比较动态心电图（DCG）SMI 由于无症状，在临床上容易被忽视，DCG 通过长时间连续的记录患者的心电情况，检测出SMI 的发生DCG 能反映日常生活中SM I 的发作频度、持续时间、缺血程度及心率、心律之间的关系三导DCG 较二导DCG 扩大了心肌缺血的检测范围，提高了SMI 的检出率，尤其使下壁缺血得以发现心率变异性（HRV）心率变异性( HRV) 即心率快慢差异性，是指逐个心动周期的细微时间变化，其发生基础是自主神经对心率的调节作用，是反映交感与副交感神经张力平衡的指标心肌缺血造成HRV 降低可能与缺血直接损伤自主神经纤维有关和/ 或与损伤部位释放的化学递质发生变化及压力反射敏感性降低有关研究观察发现无症状心肌缺血心率变异性多个参数均低于有症状的心肌缺血和正常对照组，提示无症状心肌缺血更易引起心血管事件的发生对CHD+DM 患者进行HRV 监测,对于筛选高危DM 患者,预防心血管事件的发生有重要意义SMI 诊断中多种方法的联合应用DCG、TET、ECT 是目前诊断冠心病SM I 的主要方法, 但存在不足之处，其中ECT 诊断的敏感性较DCG、TET 高结合以上三项中的任何两项检查均显著提高SM I 诊断的敏感性、特异性及准确率若同时进行三项联合检查, 敏感性达89% , 特异性及阳性诊断接近100% , 准确率达94.28%。表8 DCG、TET、ECT 对SMI 检查效能的比较无症状性心肌缺血的治疗药物治疗抗心肌缺血，解决心肌灌注供需矛盾抗凝治疗，预防心肌缺血再扩展抗心律失常，预防SCD 稳定动脉粥样板块，改善内皮功能介入治疗进行血运重建，改善心肌供血抗心肌缺血治疗β受体阻滞剂应用抑制交感神经张力的药物可有效抑制过强的交感反射，增加冠脉血流，减慢心率，减轻心肌张力，改善其顺应性，降低心肌氧耗，达到改善心肌缺血的目的高血压并发SMI 患者，应用β受体阻滞剂，将有助于降低心脏性猝死的发生表9 SMI 的atenolol 治疗试验（ASIST，n＝306 ）钙离子拮抗剂多种长效二氢吡啶类钙拮抗剂通过对细胞外钙内流的抑制作用导致小动脉血管阻力的下降，因而具有降低血压及总外周血管阻力的作用，能满意地控制血压，改善无症状性心肌缺血中成药维奥欣、参麦注射液等中成药对无症状性心肌缺血的治疗也起辅助作用表10 Mibefradil、Amlodipin 治疗后运动耐量的改变其中发生6次以上心肌缺血的患者的心血管事件的发生率为32.5%，发生2－6次心肌缺血的患者的心血管事件的发生率为25.0%，发生少于2次心肌缺血的患者的心血管事件的发生率为13.2%，( p < 0.001) 发生2次以上心肌缺血患者的严重心脏事件（死亡、AMI、不稳定性心绞痛住院治疗）的发生率明显增高( p = 0.0049) 有无症状性心肌缺血事件发生的患者的心脏事件的发生率比没有者明显增高（32.3%比17.5%，p = 0.008）接受比索洛尔治疗的患者的事件发生率（22.1％）较接受硝苯地平的患者的事件发生率（33.1％）低，两者之间有显著差异（p= 0.033 ）抗凝治疗，预防心肌缺血再扩展SMI 可以是AM I 或猝死的先兆，其发作同样为冠状动脉内血栓形成，冠状动脉造影证实这些患者多数有严重的冠状动脉病变。因其不被感知，缺血靠自然缓解，则持续时间较长，具有临床重要性及潜在危害性。因此除使用基础药品外, 应早期使用抗凝治疗LMWH 对缺血性ST 段下移回升的有效率显著优于阿司匹林。在心肌缺血基础治疗的同时加用LMWH 可逆转SM I 患者的高凝状态, 表现为血液粘稠度、红细胞聚集指数、血小板聚集率等血液流变学参数均明显下降, 提示LMWH 能降低血粘度、减低血小板聚集功能, 具有明显的抗凝和抗血栓作用抗心律失常，预防SCD 据报道SMI 时有74. 7 %的患者检出严重心律失常，其中室性心律失常发生率最高，对此类患者应予积极治疗，以预防心脏意外心肌缺血与心律失常存在相互作用，心肌缺血可诱发心律失常，而心律失常诱发或加重心肌缺血胺碘酮能明显减少SMI 发作次数与缩短SMI 持续时间胺碘酮兼有抗心律失常和抗心肌缺血双重作用。近来,随着循证医学的发展,证实该药可明显降低心肌梗死后病人心律失常相关的死亡率,且无明显副作用稳定动脉粥样板块，改善内皮功能血浆中总胆固醇及LDL 的降低可以降低心肌缺血的发作频率和持续时间Statins 类药物可以降低总胆固醇及LDL，从而减少心肌缺血的发生，减少心血管事件的发生Statins 还可以通过减轻斑块肩部巨嗜细胞炎症反应，增加斑块的稳定性，减少心肌缺血的发生进行血运重建，改善心肌供血PTCA＋stent 术后无症状性心肌缺血有显著改善，不仅显著降低了无症状性心肌缺血的发作频率和持续时间、最大ST 段压低幅度、无症状心肌缺血负荷、劳力型心肌缺血负荷，而且自发性心肌缺血负荷在术后早期即有显著改善Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) Study 将558名冠脉结构上适合行血管重建术的患者随机分为3组，分别接受心绞痛指导进行的药物治疗（n=183），心绞痛加缺血指导进行的药物治疗( n=183), 行血管重建术：介入或搭桥( n=192) , 两年后血管重建术的死亡率与前两者之间具有统计学差异，行血运重建术的总死亡率最低( P<.01) 总结无症状性心肌缺血作为一种独特的病理现象，与症状性心肌缺血相比，其发生与严重心血管事件，如心肌梗死、心源性猝死，有惊人的一致性应用β受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，抗血小板制剂，statin 类药物，血运重建术可以明显的降低其发作频率及持续时间其发作隐秘，缺乏特异性的诊断措施，在临床上常常被忽视，因而与有症状性心肌缺血相比，此“无声杀手”更具危险性目前所知其发生机理，诊断治疗只是冰山一角，仍需循证医学的进一步研究证明79 30.0±5.5 36.6±4.1 3.1±6.0 4.4±4.6 安慰剂120 16.4±6.7 30.0±3.3 1.7±4.6 3.6±4.2 atenolol 治疗后治疗前治疗后治疗前平均无冠脉事件存活天数（d）SMI 发作时间（min）SMI 发作次数( n) 结论：atenolol（100mg/d）治疗SMI，可以减少SMI 的发作频率和持续时间，并降低发生心血管疾病的危险性20％47％1 45％1 32％2 15％增加比例52.8±88.2 122.3±130 110.7±102 86.8±99.0 37.9±89.9 运动延长时间（s）264.9±87.6 262.9±112.2 246.4±101.6 268.5±97.8 261.3±102.8 心肌缺血前运动时间基线（s）19％29％1 32％1 22％16％增加比例67.3±90.1 105.3±85.7 109.5±87.1 76.8±75.5 57.5±75 运动延长