细菌耐药与临床应用b- 内酰胺类抗生素的主要耐药机制产生-内酰胺酶抗生素结合靶位- PBPs 的变异细胞外膜通透性的改变ESBLs 介导的致病菌耐药ESBLs 的基本特点产生细菌：克雷伯菌属、埃希菌属、沙雷菌属、变形杆菌、沙门氏菌质粒编码对氧亚氨基头孢菌素具有快速水解能力对β- 内酰胺类抗生素的水解作用可被克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等酶抑制剂所抑制按功能特征分类属Bush-J-M 2be 组按分子结构分类属Ambler A 类ESBLs 基因型分布的地区性差异体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗产ESBLs 细菌感染？？NCCLS 规定产ESBLs 细菌即便在体外药敏试验中对第三、四代头孢菌素敏感，也应视为耐药体内试验结果如果体外试验敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有效治疗产ESBLs 细菌所致感染存在的顾虑长期使用体外敏感的第三、四代头孢菌素治疗产ESBLs 细菌感染是否会加速新的ESBLs 亚型的出现病例AmpC 酶的一般特性革兰氏阴性杆菌产生肠杆菌科细菌：肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、埃希氏菌属不动杆菌绿脓假单胞菌碱性等电点分子量通常在32-41 kD 之间，个别质粒介导的AmpC 酶达到42-43 kD  按功能特征分类属Bush-J-M 1 组按分子结构分类属Ambler C 类AmpC 酶的酶动力学特性对β- 内酰胺类抗生素的水解能力对第一代头孢菌素具有强的水解能力对青霉素类的水解能力弱于第一代头孢菌素对氧亚氨基头孢菌素、头霉素类、单环类和碳青霉烯类抗生素的水解能力非常微弱与β- 内酰胺类抗生素的亲和力与窄谱头孢菌素的亲和力较低对氧亚氨基头孢菌素、头霉素和单环类药物的亲和力较强在氧亚氨基头孢菌素中，头孢呋辛和头孢噻肟与AmpC 酶的亲和力很强，头孢他啶与AmpC 酶的亲和力略低于二者，第四代头孢菌素与AmpC 酶的亲和力极低AmpC 酶的酶抑制特性氯唑西林和氨曲南对AmpC 酶具有高稳定性和极高亲和力，因此体外试验中往往表现出良好的抑制AmpC 酶活性的能力克拉维酸对AmpC 酶几乎没有抑制作用舒巴坦和他唑巴坦对AmpC 酶有一定抑制作用，但这种抑制作用较弱，通常不能对抗生素底物产生显著的增效作用产AmpC 酶G- 杆菌感染的治疗策略高产AmpC 酶菌株感染的抗生素选择第四代头孢菌素碳青酶烯类抗生素非β- 内酰胺类抗菌药物注意高产AmpC 酶菌株中其他耐药机制的存在根据常规药敏试验结果推测细菌产酶情况-1 革兰阴性菌产酶耐药的经验治疗经验性用药降阶梯治疗救命原则*  细胞壁细胞浆PBP PBP PBP b - lactam PBP 细胞壁被破坏抑制PBPs b - lactam b - lactam b - lactam b - lactam 细胞膜b- 内酰胺类抗生素细菌细胞壁的合成有赖于PBP 的存在，beta- 内酰胺类抗生素通过与PBP 结合，使PBP 失活，导致细菌细胞壁合成障碍，从而起到杀菌作用。不同的细菌有不同的PBP，beta- 内酰胺类抗生素的抗菌谱取决于其能与哪种PBP 结合b- 内酰胺类抗生素的杀菌机制PBP PBP PBP - lactamase b- 内酰胺类抗生素被破坏- lactamase b - lactam b - lactam b - lactam 细胞浆细胞壁细胞膜- lactamase b - lactam 细菌产生的b- 内酰胺酶，抢先水解破坏b- 内酰胺抗生素，使之不能与PBP 结合，从而导致细菌耐药。b b b b- 内酰胺酶介导的耐药CTX-M-3，-5，-9，-11，-14，-15；SHV-12，-11，28 中国TEM-53，-63；SHV-2，-5，-19，-20，-21，-22 南非TEM-10，-12，-26 美国TEM-47，-48，-49；SHV-5；CTX-M-3 波兰SHV-2，-2a，-5，-12 瑞士TEM-10，-12 英国TEM-3，-3-like，-24-like；SHV-3，-4 法国SHV-2a，-12；TEM-52 韩国Toho-1；SHV-2，-12，-24；TEM-26 日本流行基因型国家产ESBLs 细菌感染的抗生素选择β- 内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物临床应用时间较短者如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等抗菌活性较好，应用时间较久的药物则存在着不同程度的耐药。酶抑制剂耐药的原因可能与ESBLs 产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关。对体外试验“中敏”的复合制剂，多数学者认为如增大剂量仍能收到较满意的临床疗效。近年来也有学者讨论“接种物效应”的问题，认为酶抑制剂越来越不可靠。头霉素类碳青霉烯类非β- 内酰胺类抗生素产ESBLs 细菌往往对氨基糖甙类和喹诺酮类也耐药，因此选择此类药物时应参照体外药敏试验结果，体外敏感者可用于产ESBLs 细菌感染的治疗。在我国，喹诺酮类药物的应用价值有限。产ESBLs 细菌感染的抗生素选择AmpC 酶介导的致病菌耐药S 亚胺培南/西司他丁S 头孢吡肟R 头孢西丁R 头孢哌酮/舒巴坦R 头孢噻肟R 头孢他啶答案：单纯高产AmpC 酶E.cloacae 201564 亚胺培南/西司他丁头孢吡肟头孢西丁头孢哌酮/舒巴坦头孢噻肟头孢他啶S R R I R S 答案：产CTX-M-3+ 诱导产AmpC 酶根据常规药敏试验结果推测细菌产酶情况-2 E.cloacae 200058 亚胺培南/西司他丁头孢吡肟头孢西丁头孢哌酮/舒巴坦头孢噻肟头孢他啶S R R R R R 答案：产CTX-M-3+ 高产AmpC 酶根据常规药敏试验结果推测细菌产酶情况-3 E.cloacae 102468 亚胺培南/西司他丁头孢吡肟头孢西丁头孢哌酮/舒巴坦头孢噻肟头孢他啶S R R R R R 答案：产CTX-M-3+ 诱导产AmpC 酶根据常规药敏试验结果推测细菌产酶情况-4 E.cloacae 985384 头孢吡肟阿米卡星或奈替米星环丙沙星或氧氟沙星头孢哌酮/ 舒巴坦哌拉西林/ 他唑巴坦第三代头霉素阿米卡星环丙沙星中度感染一线治疗碳青霉烯类碳青霉烯类严重感染高产Ampc 酶ESBL 酶病情联合用药的适应征（1 ）病原菌未明的重症肺部感染，选用药物的抗菌谱宜广，待药物敏感试验结果再作药物调整（2 ）单一抗菌药物不能有效控制的严重或耐药菌感染，如铜绿假单胞菌感染常采用β内酰胺类与氨基糖甙类合用以求协同作用；（3 ）单一抗菌药物不能有效控制的混合感染，如需氧菌和厌氧菌混合、细菌与真菌混合的感染；（4 ）较长期应用抗菌药物可能会产生耐药者，如结核和非结核分枝杆菌感染。G- 杆菌耐药现状ESBL  超广谱- 内酰胺酶	肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等AmpC 染色体介导I 型- 内酰胺酶阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等多重耐药的非发酵菌属铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌等三、四代有效* 革兰阴性菌-内酰胺酶的分类丝氨酸-内酰胺酶染色体介导质粒介导头孢菌素酶青霉素酶超广谱酶广谱酶诱导酶固有酶TEM-3 ～36  TEM-1 ～2 SHV-3 ～5 SHV-1 苯唑西林酶羧苄西林酶（OXA ）（PSE ）I类1 组AmpC II 类、V类2c PSE-1,3,4 IV 类2be ESBL III 类2b V类2d Bush 1 组-内酰胺酶包括阴沟杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌、枸橼酸杆菌属及绿脓假单胞菌。四代头孢Bush 1 组酶的亲和力很低，耐酶。碳青霉烯效果好。酶抑制剂效果好碳青霉烯效果好碳青霉烯效果好碳青霉烯效果好四代头孢大部分有效：：：：：：：：：：：：：：：：：PSE-2 *