大肠癌的治疗进展（TTP 和OS ）伊立替康/ 5- FU/FA 一线治疗FOLFIRI 方案分析了七个III 期临床试验5-FU/LV + CPT-11 ？Oxaliplatin ？晚期结、直肠癌化疗二线用药一线FOLFOX 方案, 二线FOLFIRI 方案或单用依立替康希罗达治疗转移性大肠癌III 期临床希罗达:5-FU/LV OXA + LV/5-Fu 不良反应（AGC,43 例）项目ＷＨＯ分度（％）I II III IV III+IV % 恶心／呕吐27.9 16.2 2.3 0 2.3 　　腹泻　7.0 4.7 0 0 　口腔炎2.3 7.0 0 0 　　血红蛋白11.6 11.6 0 0 　　中性粒细胞2.3 7.0 0 0 　　血小板11.6 4.7 4.7 2.3 7.0 　　血清转氨酶14.0 4.7 0 2.3 2.3 　　外周感觉神经异常37.2 11.6 0 0 I+II 48.8% III+IV 0 　　脱发11.6 0 0 0 　　手足综合症2.3 2.3 0 0 　　蒽环类抗癌药: ADM( 阿霉素), EPI( 表阿霉素) 及THP( 比柔吡星) 单药有效率: ADM 17% EPI 21% THP 13.5% 由于EPI 不良反应轻, 特别是心脏毒性小于ADM, 其累积剂量限制毒性可达1000mg/m2, 而ADM 仅550mg/m2, 近年联合用药多用EPI, 也用THP. 蒽环类药在联合化疗中的地位仅次于5-FU 及铂类, 居第三位, 在联合方案中占32% 以上EAP 治疗AGC Preusser( 德国1987): VP-16,ADM,CDDP 组成RR 73%(56 例) 十年回顾: RR 42%, CR 8% 毒性大, 国际上有放弃这一方案的趋势含蒽环类抗癌药三联方案紫杉醇类(Taxanes): 属于紫杉烷类化合物, 由紫杉树干, 皮或针叶中提取或半合成品是近十年来最受关注的抗癌新药是治疗乳腺癌, 卵巢癌与非小细胞肺癌最有效的药物之一近年来用于治疗胃癌取得显著效果Taxan 环有抗癌作用, 其靶点是微管的微管蛋白, 促使微管蛋白构成的微管聚合形成无活性的微管聚合物影响其解聚, 阻止细胞分裂, 致使细胞死亡Taxanes 属于细胞周期特异性药, 作用于M 期, 其抗瘤谱广, 对许多肿瘤有效AGC 化疗新进展--- 紫杉醇类(Taxanes) 紫杉醇类例数常用剂量RR% 紫杉醇类治疗AGC 效果--- 单药PCT 169 210 mg/m2 I.V. q3w 20%~23% DCT 167 100 mg/m2 I.V. q3w 17%~24% PCT: Paclitaxel, Taxol, 紫杉醇DCT: Docetaxel, Taxotere, 多西紫杉醇紫杉醇类联合方案两联: + 5-FU 或CDDP 三联: + 5-FU 及CDDP 少见: + CDDP+VP16 紫杉醇类联合方案治疗AGC 方案例数常用方法RR% PCT+5-FU 55 PCT 175mg/m2,d1 58.8% 5-FU 600mg~750mg/ (m2.d)CIV, x5d,q3w PCT+CDDP 51 PCT 175mg/m2 www.book118.com,d1 41.0% CDDP 60mg/m2,d1 q3w DCT+5-FU 62 DCT 75 mg/m2 I.V., d1 54.8% 5-FU2000mg/m2 CIV x 14d q3w DCT+CDDP 248 DCT 75~85mg/m2,d1 43.0% CDDP 75mg/m2,d1 q3w 紫杉醇类与5-FU/CDDP 联合治疗AGC 联合用药RR% 高于单药40%~50%:20% 联合方案中PCT 常用量175mg/m2 I.V. 3h,q3w DCT 常用量75~85mg/m2 I.V.,q3w 5-FU 采用CIV,600~750mg/(m2.d) x 5d,q3w CDDP: 50~100mg/(m2.d),q3w 20mg/(m2.d)x5d,q3w 给药次序: PCT 或DCT 先入,CDDP 后入三联方案多采用PFC 或TCF 方案, 以FP 为基础+Taxanes 紫杉醇类与5-FU/CDDP 二联治疗AGC 紫杉醇类不良反应的特点过敏反应: 由赋形剂聚氧乙基蓖麻油引起PCT>DCT 在I.V. 10min 后出现呼吸困难, 底血压, 血管神经性水肿, 荨麻疹. 发生率39%( 重度2%), 应用预防用药后<5% 非血液毒性: 胃肠反应--- 少, 3~4 级者多在5% 以下神经毒性--- 重度4%,PCT>DCT 心脏毒性--- PCT30%>DCT 液体储留--- DCT 常见血液毒性: DCT>PCT 3~4 级者WBC 下降--- 20%~60%, ANC 下降50~85% 于用药后8~10 日出现, 第15~21 日恢复BPC 下降--- 2%~5% 贫血--- 8%~14% 喜树碱类(CPTs) 治疗AGC CPTs 抗癌作用机制: 细胞内存在一种DNA 拓扑异构酶, 其生理功能主要参与DNA 的双链解旋, 切开, 复制与链接修复过程. 此酶分为TOPO I 与II 喜树碱类(CPTs) 是唯一抑制TOPO I 药物,CPTs 与TOPO I-DNA 形成稳定的复合物CPTs-TOPO I-DNA, 使DNA 单链切口不能再结合而不能复制, 引起细胞死亡CPTs 的抑制剂有Iri, HCPT,TPT,Rubitecan 等, 属于CCSA 类药, 作用于S 期, 其抗瘤谱广喜树碱类(CPTs) 治疗AGC Iri 治疗AGC 1974 年: 喜树碱治疗胃癌RR 40% 国内1977 年: 10- 羟基喜树碱(HCPT) 治疗胃癌RR 46.9% 国内1987 年: 国外研制人工合成产物--- 伊立替康(Irinotecan, CPT-11, 开普拓) 用于临床1997 年: 半合成药拓扑特肯(topotecan, TPT) 对胃癌无效2002 年: Rubitecan 治疗胃癌RR 仅15% Iri 单药治疗AGC Iri( 开普拓) 单药治疗AGC: RR 14%~23% 联合用药: Iri + CDDP 192 18%~60% Iri + 5-Fu 105 22%~36% Iri + S-1 33 53%~56% Iri + MMC 35 20%~65% Iri + PCT 14 29% Iri + DCT 42 31% Iri + LF + CDDP 16 63% 方案例数RR% Iri 用量80~200mg/m2.q1~3w Iri 不良反应,NCI 3~4 级项目单药联合% 乏力10 6.2 恶心呕吐10 10 迟发性腹泻22 13~23 急性胆碱能综合症9 1.4 ANC 下降14~31 45~54 药物相关性死亡1 0 不良反应与Iri 用量相关, 联合方案中Iri 多用中等剂量结直肠化疗方案及其最新进展最佳支持开普托5FU/LV 希罗达持续滴注5Fu IFL FOLIRI FOLFOX4 5FU, LHOP, IRI IFL + Avastin Mon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Meta-analysis JCO 1998 Van Custem/Hoff JCO 2000 Saltz NEJM 2000 Doulliard Lancet 2000 Goldberg ASCO 2002/2003 Tournegand ASCO 2002 Hurwitz ASCO 2003 FOLFOX+ C225 Cunningham’study Cunningham’study TTP (months) OS (months) Meta-analysis 25 month 常用结直肠癌化疗方案Mayo clinic 方案: 5-FU 425mg/(m2.d), bolus x5d + CF 20 mg/(m2.d) x 5d Machover: 5-FU 370~400mg/(m2.d) x 5d + CF 200 mg/(m2.d) x 5d AIO: 5-FU 2.6~3g/m2, CIV + CF 500mg/m2 De Gramont: 5-FU 400mg/m2, bolus+600mg/m2, CIV 22h + CF 200mg/(m2.d), www.book118.com. d1~2 4w 一疗程4w 一疗程1w 一疗程2w 一疗程主要毒性作用是腹泻和中性粒细胞减少, 血液毒性则是接受5-FU 推注的主要不良反应, 并不见于持续滴注方案中; 而腹泻和黏膜炎出现在多数方案中结直肠癌化疗新药依立替康(Irinotecan, CPT-11, 开普拓) 草酸铂卡培他滨依立替康(CPT-11) 1996 年美国FDA 批准CPT-11 用于经5-FU 为基础的化疗后复发或进展的结肠癌--- 从而确立了CPT-11 用于结肠癌的二线化疗的价值无论是用于一线治疗, 还是在5-FU 治疗失败后用于二线治疗,CPT-11 都显示了对于转移性结直肠癌卓越的抗肿瘤活性2000 年,CPT-11 是美国FDA 继5-FU 之后第一个批准用于转移性结直肠癌的一线新药在美国, CPT-11 是>60% 的转移性结直肠癌的一线用药含依立替康(CPT-11) 的方案与剂量CPT-11 与5-FU/CF 联合(FOLFIRI) CPT-11: 180 mg/m2, d1 CF: 200 mg/m2, d1~2 5-FU: 400 mg/m2, bolus; 600mg/m2, I.V. 22h, d1~2 单药CPT-11: 350 mg/m2, 3 周一次单药: 100~125 mg/m2 . w x 4 周, 6 周重复联合用药: 同一线一线用药二线用药p<0.05 20.1 16.9 8.5* 6.4 54* 31 5-FU/FA/ 开普托5-FU/FA (AIO) EORTC- ASCO 2003 p<0.05 14.8* 12.8 12.0 7.0* 4.3 4.2 39* 21 18 5-FU/FA/ 开普托5-FU/FA (Mayo) 开普托Saltz NEJM 2000 p<0.05 17.4* 14.1 6.7* 4.4 41* 23 5-FU/FA/ 开普托5-FU/FA (AIO) Douillard Lancet 2000 P 中位生存月TTP/PFS 月RR % 方案CPT LV 5-FU 推注5-FU 静滴用药周期FOLFIRI (FOLFIRI 1) CPT 180mg/m2 第1 天LV 200mg/m2 第1 天5-FU 400mg/m2 第1 天5-FU 2.4-3.0 g/m2 静滴46 小时第1 天2 周一个疗程FOLFIRI 2# CPT 180mg/m2 第1 天LV 400mg/m2 第1 天5-FU 2.0 g/m2 静滴46 小时第1 天2 周一个疗程FOLFIRI 3 CPT 100mg/m2 第1,3 天LV 400mg/m2 第1 天5-FU 2.0 g/m2 静滴46 小时第1 天2 周一个疗程Douillard/AIO CPT 80mg/m2 第1 ，8 ，15 ，22 ，29 ，36 天LV 500mg/m2 第1,8,15,22, 29,36 天5-FU 2.3 g/m2 静滴24 小时第1,8,15,22,29,36 天7 周一个疗程含草酸铂的方案OXA+ CF/5-FU (FOLFOX 1~6) OXA 剂量: 85 mg/m2 ~ 130 mg/m2 FOLFOX 1~3: 5-FU 静滴为主FOLFOX 4~6: 5-FU 先静推, 后静滴CF: 200~500 mg J Clin Oncol 22:1209-1214 2004 结论：5-FU/LV+CPT-11 = 5-FU/LV+Oxaliplatin 谁更有优势，伊立替康还是草酸铂？一线FOLFIRI 方案, 二线FOLFOX 方案一线用推注5-FU 方案, 二线可用依立替康+ 滴注5-FU 方案. 消化道毒性治疗策略传统抗呕吐药( 非5- 羟色胺受体拮抗剂): 胃复安, 多潘立酮, 激素, 镇静药5- 羟色胺受体拮抗剂: 恩胆西酮(8mg), 格拉司琼(3mg) 用法: 化疗前10~20 min 迟发性呕吐: 5- 羟色胺受体拮抗剂( 有效率<20%)+ 激素预期性呕吐: 传统抗呕吐药及5- 羟色胺受体拮抗剂无效加强心理护理, 重视第一次化疗时的止吐治疗消化道毒性腹泻常见: 5-Fu 、MTX 、Ara-C 、ADM 、Vp-16 、CPT 等治疗策略>5 次或血性腹泻时--- 停止化疗应用止泻剂: 易梦停等抗感染补足营养, 维持水, 电解质平衡造血系统毒性--- WBC 下降常用抗癌药所致WBC 减少及恢复状况药物WBC 达最低值时间( 天) 恢复至正常时间( 天) 5-FU 7~14 7~10 泰素帝7~14 7~10 紫杉醇10~14 7~10 DDP 10~14 10~14 CBP 10~14 10~14 VP-16 10~14 10~14 CPT-11 10~14 7~10 ADM 10~14 7~10 MMC 21~28 7~14 造血系统毒性--- WBC 下降治疗策略G-CSF( 粒细胞集落刺激因子) 和GM-CSF( 粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子) 的应用G-CSF/GM-CSF 的靶细胞及其主要作用前驱细胞的作用G-CSF 可缩短多能干细胞的休止期(G0 期), 诱导其进入细胞周期, 促进造血干细胞向中性粒细胞分化, 增殖, 成熟的所有过程. GM-CSF 是以较未成熟的前驱细胞为靶细胞的造血因子, 较之G-CSF 更具广泛的生物学作用, 但对中性粒细胞系的作用, 仍以G-CSF 特异而且迅速. 成熟中性粒细胞的作用G-CSF 作用于成熟中性粒细胞, 可延长其寿命, 促进其活性酶产生能力GM-CSF 作用与G-CSF 相仿动员作用G-CSF 可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循环. GM-CSF 也可增加中性粒细胞数, 但与G-CSF 相比, 其动员作用不显著G-CSF/GM-CSF 的用法一般而言, 在化疗结束后24~72 小时开始给予, 持续到中性粒细胞超过10x109/L. 剂量: 5~10μg/kg/d. G-CSF: 吉粒芬, 惠尔血75 μg/ 支GM-CSF: 吉赛欣, 特尔粒75 μg/ 支, 150 μg/ 支停药后至少48 小时才可进行下一疗程的化疗不宜与化疗及放疗同时进行主要副作用是骨痛, 其它如发热, 头痛, 肌肉酸痛, 多能