细菌耐药与抗菌药物应用抗菌药物临床应用指导原则我国细菌耐药特点我国临床分离细菌耐药严重，耐药率上升快细菌对各种抗菌药物均存在耐药，对细菌保持高度抗菌活性药物极少我国细菌耐药情况高于国外平均水平，部分细菌耐药为全球之最不同地区分离主要菌种耐药率差别不大，但具体细菌在不同省市区差异明显ICU 病房和非ICU 病房来源的几种主要耐药菌分离率的差异明显提纲合理用药患者所用药物适合其临床需要，所用剂量及疗程符合患者个体情况，所耗经费对患者和社会均属最低”(WHO,Nairobe 1985). Correct drug Appropriate patient Correct application Less side effects Best cost/efficacy 抗菌药物抗菌药物应用新理论、新方法PK/PD 理论应用MPC 概念策略性应用抗菌药物替换应用循环应用策略性换药……抗菌药物PK / PD 抗菌药物PK/PD 分类浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物杀菌曲线与抗菌药物分类时间依赖性抗菌作用抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC 之上有关。临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC 之上一定时间，一般为40% 给药间歇以上。这类药物包括：- 内酰胺类、红霉素、克拉霉素、林可霉素Monte Carlo 模拟Monte Carlo 模拟：根据待求随机问题的变化规律, 人为地构造出一个合适的概率模型, 依照该模型进行大量的统计实验, 使它的某些统计参量正好是待求问题的解。抗生素干预抗生素干预：针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择应用抗生素的临床用药方案。抗生素干预策略：抗生素限制使用抗生素轮换抗生素策略性替换指南规范处方多项研究的结果综合干预策略的成效喹诺酮类药物药代动力学参数特殊使用抗菌药物经抗感染或有关专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方。第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利；碳青霉烯类抗菌药物：亚安培南/ 西司他丁、美洛培南、帕尼培南/ 倍他米隆、比阿培南、朵利培南；甘酰胺类抗菌药物：替加环素；糖肽类与噁唑酮类抗菌药物：万古霉素、去甲基万古霉素、替考拉宁、多粘菌素、利奈唑烷；抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服剂、注射剂），伏利康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B 含脂制剂。抗菌药物临床应用预警机制对细菌耐药率超过30% 的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员. 对细菌耐药率超过40% 的抗菌药物，应该慎重经验用药. 对细菌耐药率超过50% 的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。对细菌耐药率超过75% 的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。www.themegallery.com 肖永红二、病原微生物检测各级医院应重视病原微生物检测工作，切实提高病原学诊断水平，逐步建立正确的病原微生物培养、分离、鉴定技术和规范的细菌药物敏感试验条件与方法，并及时报告细菌药敏试验结果，作为临床医师正确选用抗菌药物的依据。三级医院必须建立符合标准的临床微生物实验室，配备相应设备及专业技术人员，开展病原微生物培养、分离、鉴定及细菌药敏试验工作；并建立室内质量控制标准，接受室间质量评价检查。二级医院应创造和逐步完善条件，在具备相应的专业技术人员及设备后，也应建立临床微生物实验室，正确开展病原微生物的培养、分离、鉴定和规范的细菌药物敏感试验。目前不具备条件的，可成立地区微生物中心实验室或依托邻近医院的微生物实验室开展临床病原检测工作。耐药:Mohnarin2006-2007 抗菌药物的应用与管理美国FDA 近24 年来批准的新抗菌药物细菌人体RESISTANCE BACTERICIDE INFECTION IMMUNITY SIDE EFFECTS PHARMACOKINETICS 药师临床微生物医师Time （h ）LogCFU Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin 浓度依赖性抗菌作用药物抗菌活性随药物浓度增加而增加临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC >10 或AUC24/MIC>125 这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。浓度依赖性抗生素Cmax/MIC 确切的PAE 反复给药适应性耐药毒性不增加ONCE-DAILY 1. 提高疗效2. 不增加不良反应3. 药物经济与依从将临床常用药物不同给药方式与剂量下获得的药代动力学参数以及特征性分布, 按现有规律放大到大量人群, 用这些虚拟人群参数, 结合大量临床分离细菌敏感性结果, 逐一与每株细菌MIC 值进行计算, 最终获得现有人群给药方式对临床细菌取得有效PK/PD 目标值的整体概率Monte carlo 模拟可以进行: 单一药物给药方式与剂量评价; 多种药物优劣比较; 预测临床疗效; 药物经济学研究; ……  Ceftriaxone: 1g qd iv Gatifloxacin: 400mg qd iv  Levofloxacin: 500mg qd iv  Levofloxacin: 750mg qd iv 几种药物对肺炎链球菌Monte Carlo 模拟结果比较亚胺培南24 小时持续静脉滴注(2g/d) 与间断静脉推注(1g, Q8H), 对HAP 患者monte carlo 模拟所得fT>MIC 预测值; 两组患者各10 例, 间断注射死亡2 例, 持续滴注死亡1 例, 分别为肺炎克雷伯菌, 铜绿假单胞菌感染. 两种给药方式值得进行大规模临床研究. AAC 2007,9:3304-3310 Plateau Drug con. Colonies recovered MIC MPC A:22%→5% B:10%→5% Pip/taz 医院A ：71% 医院B ：27% 头孢他啶Patterson 2000 34%→12% amp/sul 、pip/taz 89% 66% 头孢噻肟头孢他啶Landman 1999 20%→14% 亚胺培南80% 所有头孢菌素Rahal 1998 40%→0 Pip/taz 亚胺培南83% 三代头孢Pena 1996 30%→10% Pip/taz 50% 头孢他啶Rice 1996 17→7% 亚胺培南73% 头孢他啶Meyer 1993 ESBL 阳性率降低幅度换用的药物被替换的头孢菌素的比例被替换药物作者年份1993 年5 月起出现明显增高的ESBLs 病菌分离率病人集中于重症监护病房92 名患者受感染，其中有40 人罹患菌血症(43%) 限制使用头孢他啶和其它第三代头孢菌素开始时使用亚胺培南干预，后换用哌拉西林/ 他唑巴坦干预Bellvitge 医院的耐药菌干预Pena, et al. Antimocrob Agents Chemother 1998; 42:53-8 西班牙巴塞罗那Bellvitge 医院1993 年产ESBL 肺炎克雷伯菌院内感染爆发感染流行情况Patient No 93 年1~8 月ESBLs 日益严重93 年9 月减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用94 年1 月PIP/TAZ 加入干预，与亚胺培南同时使用94 年5 月开始增加PIP/TAZ 用量，同时减少亚胺培南和三代头孢使用后，ESBLs 发生率才开始明显下降每千病人发病率头孢菌素千人DDD 1993-2000 年产ESBL 肺炎克雷伯菌院内感染爆发感染流行、头孢菌素控制使用情况克隆A 克隆B 多克隆沙门菌、志贺菌对不同药物的耐药率(R ％)  35 90 9.30 6.65 1.48 320mg 吉米沙星25 91 36 12 3.1 400mg 莫西沙星82 96 33.5 7.8 4.1 400mg 加替沙星80 100 19.3 6.24 2.69 200mg 左氧氟沙星30 60 40.1 23.7 1.18 400mg 司帕沙星44 80 19.9 36.0 3.62 400mg 芦氟沙星75 98 73.3 12 4.58 400mg 氟罗沙星65 90 31.2 7.77 3.47 400mg 洛美沙星40 70 12.0 4.0 2.56 500mg 环丙沙星80 90 35.0 5.0 5.85 400mg 氧氟沙星64 80 33.8 5.9 3.70 400mg 依诺沙星32 40 5.74 3.3 1.58 400mg 诺氟沙星尿回收率(%) 绝对生物利用度(%) AUC (mg·h/L) T1/2 (h) Cmax (mg/L) 单次口服剂量药物特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。——抗菌药物临床应用指导原则，卫生部2004 抗菌药物临床应用预警机制单一病原感染：各种传染病，如菌痢、伤寒、流脑、猩红热等；病原明确感染：血流感染（金葡菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等）；病原较确定感染：蜂窝组织炎、浅表脓肿等；病原不明确或多种病原可能感染：社区获得性肺炎、医院肺炎、尿路感染、腹腔感染等Sheet3
Sheet2
Sheet1
Chart1
革兰阳性菌革兰阴性菌合计葡萄球菌肠球菌链球菌其它合计大肠铜绿克肺鲍氏不动阴沟嗜麦芽奇异变形弗枸产气沙雷洋葱嗜血杆菌其它华北地区东北地区华东地区中南地区西南地区西北地区合计地区阳性菌阴性菌合计G＋G-
来源％株数痰尿分泌物血引流液咽拭子便组织脑脊液骨髓不明地区ESBL
大肠R%
青霉素G
氨苄西林/舒巴坦苯唑西林头孢西丁