心血管药物治疗学长海医院心内科郑兴2002-9-3 第一部分高血压药物治疗学导致心血管死亡的事件链对高危和极高危患者应立即开始药物治疗；对中危患者可观察数周；对低危患者进行较长一段时间的观察。降压目标值降压目标值一般高血压病人（无TOD、无DM）<140/90mmHg 糖尿病<130/80 mmHg 蛋白尿< 1 g/d <130/80mmHg 蛋白尿>1 g/d <125/75mmHg AHA/ACC Secondary prevention for coronary and other vascular diseases(2001) 目标( mmHg) 血压控制: <140/90 如果心力衰竭或肾功能不全<130/85 如果糖尿病<130/80 降压药的选择能够降低心血管和肾脏病所致的死亡率和病残率利尿剂、倍他阻滞剂、和ACEI 和ARB 已在临床试验中被证实能降低死亡率和病残率CCB 在没有蛋白尿的老年高血压中被证实能降低死亡率和病残率心血管疾病高血压促进动脉粥样硬化的进展，使心血管事件率增加2-3倍高血压伴有心绞痛的病人，避免扩血管药如心痛定（短效）和肼苯达嗪，可增加心率和收缩力，诱发心绞痛一、降压治疗特点根据作用机制，目前常用的一线降压药分为利尿剂阻滞剂阻滞剂钙拮抗剂（CCB）血管紧张素转换酶抑制剂( ACEl) 血管紧张素II 受体阻滞剂( ARB)。二、降压药物治疗(一)利尿剂机理: 减低血容量CO 血压作用: 减压缓和,2～3周达高峰适用于：轻中度高血压；老年收缩期高血压高血压合并心力衰竭用法：单用或合用副作用：噻嗪类：低钾；血糖、尿酸、胆固醇保钾利尿剂：高钾；不宜与ACEI合用；肾衰禁用速尿：低血钾、低血压吲达帕胺：副作用少；有利尿和扩血管作用利尿剂降压作用起效较平稳缓慢，持续时间相对较长在盐敏感性高血压、合并肥胖或糖尿病、更年期女性和老年人高血压患者有较强降压效应利尿剂减少血容量能有效地降低这类患者血压，并减轻体重一些难治性高血压不少是未使用利尿剂各种利尿剂的降压疗效相仿利尿剂副作用机理利尿剂副作用：低钾血症影响血脂、血糖、血尿酸代谢（大剂量时）长期大剂量治疗虽然减少脑卒中发生率，但不能减少冠心病事件，而且容易发生猝死。推荐使用小剂量，双克每天剂量不超过25 mg。二、降压药物治疗(二) 阻滞剂机理: 减低心排量、抑制肾素、减少交感神经突触前膜释放神经递质血压但可使受体作用相对加强周围血管阻力不利降压作用: 减压缓和,1～2周内起作用适用于：轻中度高血压；心率较快的中青年患者并有心绞痛、心肌梗死后的高血压患者用法：单用或合用副作用：引起血脂升高、低血糖、末梢循环障碍、乏力及气管痉挛抑制心肌收缩力和引起传导阻滞二、降压药物治疗(二) 阻滞剂慎用或禁用: 充血性心力衰竭、支气管哮喘、糖尿病、SSS、AVB、外周动脉疾病；不宜与异搏停合用制剂：心得安10～20mg 2-3 /d 倍他乐克25～50mg 2/d 阿替洛尔50～100 mg 1/d 比索洛尔5～10mg 1/d 卡维地洛12.5～25mg 1/d 拉贝洛尔100mg 2-3/d 阻滞剂阻滞剂降压作用起效较迅速、强力，持续时间各种阻滞剂有差异主要用于交感活性增强，静息心率较快的中、青年高血压或合并心绞痛患者在老年人高血压疗效较差各种阻滞剂的药理学和药代动力学情况相差较大临床上治疗高血压宜使用选择性阻滞剂，阻滞剂降低静息血压，能抑制体力应激和运动状态下血压急剧升高在交感活性较低的夜间降压作用很小阻滞剂副作用：心动过缓，传导阻滞影响生活质量糖尿病非禁忌证（UKPDS），但慎用（增加胰岛素抵抗并掩盖和延长低糖血症）突然停药可导致撤药综合征倍他阻滞剂无内原性交感活性的BB 仍然是一级和二级心血管保护最有效的药物，对高血压伴有心绞痛治疗最合适。BB 减慢心率，降低收缩力，可减少心肌氧耗作为一级预防，BB 降低高血压病人的心血管病和总死亡率对心梗后病人，BB 限制心梗面积，抑制室性心律失常、减少心绞痛和再梗塞及猝死率，改善成活率更为重要是，不管左心功能严重程度如何，都可用BB。但最好在ACEI 先用。二、降压药物治疗(三) 阻滞剂降压作用起效较迅速强力，除长效制剂外持续时间一般较短主要用于高血压急症或顽固性高血压的联合治疗，长效制剂如doxazosin 睡前服用对控制清晨血压急剧升高有益。优点：改善胰岛素抵抗主要缺点:是首剂体位性低血压现象。在肥胖、2型糖尿病患者由于体液容量增高，有可能使心力衰竭发生率增加（ALLHAT）二、降压药物治疗受体拮抗剂制剂：哌唑嗪0.5～2mg 3 /d 特拉唑嗪0.5～6mg 3 /d 二、降压药物治疗(四)钙通道阻滞剂机理: 抑制平滑肌钙内流平滑肌松弛抑制钙离子L通道抑制心肌钙内流心肌收缩力血压作用: 降压迅速、稳定适用于：中、重度高血压；老年人收缩期高血压用法：单用或合用副作用：维拉帕米，地尔硫坐：抑制心肌收缩和自律性及传导性二氢吡啶：血管扩张交感N兴奋：心率快、充血、水肿二、降压药物治疗(四)钙通道阻滞剂制剂：维拉帕米4～80mg 2-3 /d；缓释片：240mg 1/d Diltiazem 30mg 3/d; 缓释片：90～200mg 1/d 硝苯地平：5～20 mg 3/d 缓释片：30～60mg 1/d 尼卡地平40mg 2/d 尼群地平10mg 2/d 非洛地平2.5～10mg 1/d 氨氯地平5～10mg 1/d 拉西地平4～6mg 1/d 钙拮抗剂降压作用起效迅速而强力，长效制剂具有较高的降压谷峰比值和较长的持续作用时间，在中、重型高血压和老年人高血压具有较好的疗效。优点：在高盐摄入患者也有降压疗效；类固醇类消炎解痛药物不影响降压效应；较少有治疗禁忌证对血脂、血糖等代谢无明显影响长效制剂的降压谷峰比值无剂量依赖性长期控制血压的能力和服药依从性较好。主要缺点：是开始治疗阶段有反射性交感活性增强。快作用短效硝苯地平的缺点CCB 治疗心绞痛的机制钙拮抗剂对BB 或ACEI 不能控制的心绞痛或高血压，或不能耐受BB 的病人可用CCB Verapamil 可替代倍他洛克，但如两药合用要十分小心副作用包括明显低血压、有症状的心动过缓和传导阻滞。发生率大约10-15%，主要在65岁以上老人。长效CCB 可用于降压，但不降低缺血性心衰所致的死亡二、降压药物治疗(五)ACE抑制剂机理: 抑制AGII生成ACEI 抑制激肽酶缓激肽降解作用: 降压缓慢、稳定适用于：轻、中、重度高血压；伴有心力衰竭、左室肥厚、MI后、糖尿病者更好用法：单用或合用副作用：高血钾干咳（10～20％〕禁用：高血钾、孕妇、肾动脉狭窄缓激肽对ACEI 降压作用中的重要性ACEI 与AIIA比，降压作用相同，但ACEI明显改善超重高血压患者的胰岛素敏感性ACEI降低血浆纤维蛋白原水平(培哚普利－53.4mg/dl, 氯沙坦－16.8mg/dl) ACEI 的降压机理抑制循环中肾素-血管紧张素系统抑制组织和血管中肾素-血管紧张素系统其他减少神经末梢NE 的释放减少内皮细胞形成内皮素增加缓激肽和扩血管前列腺素合成醛固酮分泌减少和/或肾血流增加,以减少钠潴留组织RAS 的意义血压的降低与组织RAS 的抑制相关性比循环强ACEI对组织RAS的抑制在降压中起重要作用组织RAS在疾病的慢性过程中对脏器损害, 组织RAS抑制则提供脏器保护对组织RAS的抑制作用差,则降压作用和脏器保护作用均差ACEI 的作用低AngII 可降低血压心肌损害左心室质量去甲肾上腺素平滑肌增生内皮细胞内皮素生成PAI-1(so higher tPA) 血小板聚集高浓度缓激肽增加血管扩张( NO, PGI-2 , BK) 降低血小板黏附( NO) 降低平滑肌细胞增生( NO) 改善胰岛素抵抗降低纤维蛋白原水平ACEI 降压作用起效缓慢，逐渐增强，在3—4周时才达最大作用限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强在肥胖、糖尿病和心脏、肾脏靶器官受损的高血压患者具有相对较好的疗效主要缺点：刺激性干咳降压谷峰比值＜50％非类固醇类消炎解痛药物可明显减弱ACEI 的降压作用妊娠妇女、肾动脉狭窄患者禁用血肌酐超过3 mg／dl 患者使用需谨慎The four sites of action of inhibitors of the renin-angiotensin system ACEI 作用环节(五) ACEI 1. 常用制剂(1)第一代卡托普利(含巯基) （开博通）12.5 mg (2) 第二代依那普利(悦宁定)10 mg (3) 第三代苯那普利（洛汀新）10 mg、福辛普利（蒙诺）10 mg、西拉普利（一平苏）2.5 mg、赖诺普利（捷赐瑞）10 mg、培多普利（雅施达）4 mg (五) ACEI 2 2. 适应症(1) 左室肥厚(2) 心力衰竭(3) 心肌梗塞后(4) 糖尿病肾病(五) ACEI 3 3. 不良反应：(1)初用时可能有低血压反应(2)缓激肽聚积，可致干咳(3)过敏反应(4)高钾(五) ACEI 4 4.禁忌症妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄ACEI ACEI 是A MI 后左心功能不全的标准治疗HOPE 研究证实，雷米普利较安慰剂减低CVD 22% ACEI 对高危病人可作为一级和二级预防对不能耐受BB 的病人可作为一线用药二、降压药物治疗 (六)血管紧张素II 拮抗剂( AIIA, ARB) ACE inhibitors have dual vasodilatory actions Schematic representation of a possible mechanism of action of the AT1 receptor antagonist ARB 降压作用起效缓慢，平稳增强，一般在6/8周时才达最大作用限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强，除了氯沙坦外,多数ARB 随剂量增大降压作用增强，治疗剂量窗较宽，有较高的降压谷峰比值并且非剂量依赖性不良反应很少，长期服药依从性较好。治疗对象和禁忌证方面与ACEI 相同，但ARB 不是ACEI 不良反应的替换药，在抗高血压治疗上具有独特的治疗特点和地位。ARB 与ACEI 的区别 ARB ACEI 作用在受体水平同时阻断经典和非经典途径增强AT2 受体的作用对其它因素无影响不良反应极少Scr<5mg/min Ccr>10ml/min 作用在转换酶水平只阻断经典途径，存在逃逸现象不影响AT2 受体作用阻断缓激肽灭活干咳、血管性水肿Scr<3mg/min Ccr>30ml/min ARB 制剂氯沙坦（科素亚）50 mg 1/d 颉沙坦（代文）80 mg 1/d 伊贝沙坦150 mg 1/d 替米沙坦80 mg 1/d ARB 副作用高血钾肌酐水平升高和肾功能恶化降压药物治疗原则最小剂量开始使用。.合理的联合用药。有效的联合用药组合有：利尿剂和β阻滞剂、利尿剂和ACE 抑制剂（或血管紧张素Ⅱ拮抗剂）、钙拮抗剂和β阻滞剂、钙拮抗剂和ACE 抑制剂、α阻滞剂和β阻滞剂。如疗效很差,或耐受性差,可换另一类型药物。使用一天一次具用24小时降压疗效的长效药物。Treatment of Hypertension andKidney Disease/Diabetes 目标血压：130/80 mmHg （NKF、ADA）DM 所致肾脏病和心血管病危险在血压为127/83 mmHg 时即开始增高有很强的证据表明。ACEI 和ARB 是治疗DM 和/或肾病的高血压患者最重要的药物，他们不仅能够降低ESRD 或肌酐翻倍的危险，还可以减少蛋白尿白蛋白尿对DM 患