新辅料与新技术在中药制剂的应用中国药科大学平其能中药制剂是中医药发挥重要作用的重要组成部分，是将中医药推广至全世界最直接的载体和传媒。中医药进入世界主流医药市场，必须根据国际竞争的要求，对传统中医药进行现代化改造。新辅料和新技术的应用是中药制剂现代化的重要组成部分。一、新辅料在发展中药剂型中的应用二、新辅料在改进中药制剂生物利用度的应用三、新技术在中药制剂开发及生产中的应用一、新辅料在发展中药剂型中的应用1、胶囊2 、滴丸3 、缓控释制剂4 、分散片5 、巴布剂6 、中药透皮吸收制剂7 、微球与脂质体一、新辅料在发展中药剂型中的应用 在2001-2002 年研发的200 个中药新药中，硬胶囊、颗粒和常规片剂占总数的64.2 ％, 注射剂占9.6%, 滴丸为5.7%, 其他剂型有软膏、软胶囊、缓释胶囊、栓剂、灌肠液、橡胶膏、咀嚼片、分散片、泡腾片、喷雾剂、膜剂、凝胶剂等，传统的膏丹丸散已很少见。1、胶囊 适合用于浸膏、脂溶性成分和水溶性成分，填充容量可调范围较大。软胶囊硬胶囊复方大蒜软胶囊冠心丹参胶囊辣椒碱软胶囊参桂胶囊藿香正气软胶囊左金胶囊银杏叶软胶囊葶贝胶囊消炎灵软胶囊六味能消胶囊 影响软胶囊崩解的因素（1）中药提取物组成；（2）胶囊内容物的组成；（3）胶皮组成；（4）稳定剂胶囊的发展：（1）肠溶衣技术（2）肠溶硬胶囊壳（3）植物胶囊（HPMC ，水分2%-7% ）（4）肠溶胶壳锁口技术（5）填液胶囊2、滴丸以固体分散技术为基础，服用量少，崩解和溶出迅速，适合于提取量较小、脂溶性较强的中药组分。复方丹参滴丸苏冰滴丸复方丹参片复方丹参滴丸　主要药材丹参、三七和冰片丹参、三七和冰片制剂工艺生药直接磨粉、压片丹参素、三七提取物有效成分丹参酮、冰片（多）丹参素、冰片（少）药效缓慢快主治冠心病常规用药冠心病常规用药，心绞痛急救药用法口服口服或舌下含服水溶性载体与固体分散技术载体：PEG 、PVP 、糖、微晶纤维素、微粉硅胶、柠檬酸技术：热熔、共溶剂沉淀、熔融-溶剂法、研磨表面分散问题：稳定性、载药量、服药数量发展：缓释滴丸、大滴丸、模压片3、缓控释制剂 单味中药有效成分或部位的缓控释研究雷公藤葛根素灯盏花素银杏叶提取物川芎嗪大豆异黄酮常用缓释辅料HPMC 丙烯酸树脂乙基纤维素醋酸纤维素离子交换树脂生物降解聚合物薄膜包衣材料及包衣技术水溶性包衣材料：HPMC ，HPC ，PEG ，PVP 肠溶性包衣材料：肠溶型丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP ）、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯（CAP ）、虫胶。不溶性包括：乙基纤维素（EC ）、玉米朊等有机溶剂包衣的缺点安全问题有机溶剂存在易燃、易爆的危险。　污染环境及毒害问题有机溶剂向外界的排放污染环境、危害工作人员的健康、包衣制剂中残留痕迹量对患者造成损害。固体含量低，包衣过程时耗能；包衣制剂在干燥后期，包衣液粘度逐渐变大，易发生粘连，影响包衣质量。有机溶剂价格不断上涨，且回收困难。在生产中须配备防爆系统、高效溶剂回收系统、空气污染监测系统及有机溶剂在制剂中残留痕迹量的监控设备等。水性包衣的优点避免包衣过程中有机溶剂向外界的排放；避免易燃、易爆的发生；消除有机溶剂的挥发对操作人员的损害，以及有机溶剂在包衣制剂中残留痕迹量对患者的损害；减少溶剂回收系统的投入；高固体含量、低粘度，节约工时，低成本。水性包衣的过程包衣液在基底物表面沉积，随水分的蒸发，高分子聚合物小颗粒相互靠近、聚集，在一定温度下，高分子聚合物小颗粒表面发生软化、变形、相互融合而形成均匀的膜。主要产品Aqucoat (FMC) ，Surelease ( 苏丽丝）,Eudragit E 30D, 制备方法Aquacoat 采用乳化溶剂蒸发法，将EC 溶于有机溶剂中，加入含有十二烷基硫酸钠及十六醇的水相，经乳化后蒸除有机溶剂即得。Surelease 采用相转变及热熔挤出技术，将增塑剂癸二酸二丁酯或精制椰子油、油酸与EC 混合加热熔化后，将其集中喷射到一定浓度的氨水中。处方中油酸与氨水反应生成油酸氨作为乳化剂及稳定剂。甘油山嵛酸酯（Compritol 888) 的应用热熔包衣缓释润滑剂防潮、减轻引湿4 、分散片复方板蓝根分散片（板蓝根与大青叶）黄心分散片（黄芩苷与穿心莲内酯）中药分散片的崩解与提取物性质有关：大黄提取物分散片多种崩解剂之间的崩解性能差异较小，抗张强度适宜，压缩成型性好，崩解时间在3分钟内。栀子提取物分散片粘性较大，抗张强度大阻碍崩解。超级崩解剂及其应用交联PVP 交联羧甲基纤维素钠羧甲基淀粉钠低取代羟丙基纤维素5 、巴布剂巴布剂能承载较大量和溶解性质不同的药物，持久释放，使用舒适。复方紫荆消伤膏如意金黄巴布剂雷公藤巴布剂癌痛宁巴布剂国内一些生产企业结合硬膏剂与巴布剂的特点，也创造了一些新的与原硬膏剂不同的外用贴膏剂。巴布剂的主要结构与材料支持层（底材或裱被）：人造棉、无纺布、法兰绒等背衬层（保护膜）：聚丙烯、聚乙烯薄膜、玻璃纸、聚酯等膏体层（基质和主药）：1 、粘着剂：聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶、PVP ；2 、保湿剂：甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇等。3 、无机填充剂：微粉硅胶、二氧化钛、氧化锌、碳酸钙、高岭土等4 、促渗透剂：氮酮、挥发油、冰片等。5 、要求：适度粘性和弹性，安全无过敏及刺激性，稳定保湿、一定的强度、无相互作用。 桃胶：西黄蓍胶：甘油：氧化锌：聚丙烯酸=2 ：3：2：0.1:0.3 聚乙烯醇：PVP ：填充剂=2:1.5:2 明胶：西黄蓍胶：聚乙二醇：聚丙烯酸：甘油：氧化锌=3 ：4：5：4：4：0.3 粘着剂：增塑剂：赋形剂：填充剂：柔化剂：交联剂=5 ：1.6 ：2.5 ：7.0 ：8：2：0.2 卡波姆在巴布剂中的应用组分举例增稠剂聚丙烯酸(carbopol polymer) 、聚丙烯酸钠(Noveon PAS 39k, 59k, 7S polymer) 填充剂高岭土、膨润土、二氧化钛等交联剂非离子型：氧化铝凝胶离子型：硫酸铝、醋酸铝、含水氯化铝复合型：甘氨酸铝、铝/EDTA 交联调节剂柠檬酸、羟基二丁酸、乳酸、酒石酸、EDTA 、葡萄糖酸、硬脂酸、油酸等保湿剂甘油、山梨醇、丙二醇活性组分药物、甲基水杨酸、樟脑、中药提取物、薄荷醇等其它水、润湿组分、乳化剂、色素等RCOO- + Al3+ RCOO Al2+ 2RCOO- + Al3+ (RCOO)2Al+ 3RCOO- + Al3+ (RCOO)3Al 组分% （w/w) A ：carbomer 1.0 水61.0 B: 聚丙烯酸钠（30% ）10.0 C: 粉状聚丙酸钠4.0 甘油（87% ）20.0 D: 柠檬酸（50% ）0.5 粉状氯化铝0.2 水3.3 6 、中药透皮吸收制剂（1）活血化瘀和芳香开窍类中药，如当归、乳香、没药、丹参等能提高皮肤细胞的通透性，剌激皮肤腺体开口增大，改善微循环及机体血流动力学。（2）研究的单味中药成分：青藤碱、川芎嗪、阿魏酸、丹参素、丹参酮、、石杉碱甲、青蒿琥酯、冰片、雷公藤甲素、麝香酮、脂蟾毒配基及华蟾毒基等。（3）中药复方的透皮吸收中药止咳化痰贴膏、小儿外感贴膏（4）穴位给药透皮吸收舒心贴膏（血竭、丹参、没药、冰片等组成）通过经络腧穴吸收。透皮吸收常用胶粘剂聚丙烯酸树脂：Eudragit E 有机硅压敏胶聚异丁烯EVA 7、微球与脂质体 散结化瘀冲剂的浸膏与5- 氟脲嘧啶混合磁性微球去甲斑蝥素白蛋白微球去甲斑蝥素偶联抗癌大鼠单克隆抗体3A5 白蛋白微球紫杉醇、喜树碱、长春新胺、蟾蜍毒素、石杉碱甲、灯盏花素脂质体或微球 释药速率影响因素	 PLGA 分子量 共聚比例 粒子大小 制备方法 突释效应 药物亲水性与亲脂性 附加剂：PEO ，PVA ，电解质，等组织相容性 PEO 人参皂苷脂质体增强药物的靶向性和生物利用度灯盏花素脂质体提高体内驻留时间，提高生物利用度，改变组织分布蝎毒脂质体和双参脂质体提高药物的口服吸收硫酸黄连素脂质体的大鼠肠吸收比游离药物增加4倍黄芪多糖脂质体增强免疫效果汉防己甲素脂质体细胞毒性减轻二、新辅料在改进中药制剂生物利用度的应用1、磷脂复合物2 、自微乳化系统3 、表面活性剂和溶剂4 、环糊精及其衍生物1、磷脂复合物提高中药成分的溶出及吸收磷脂复合物是药物与磷脂通过氢键、范德华力等弱键力结合形成的复合物。一些药物制备成磷脂复合物后的脂溶性或水溶性增强，结晶性质发生改变，药物溶解和分散在磷脂形成的乳滴、囊泡或胶束等，吸收得到改进，药理活性增加。银杏标准提取物制备成磷脂复合物其降压和抗炎作用均显著增强，水飞蓟素磷脂复合物的人相对生物利用度是水飞蓟素的460% 。类似的研究还有皂角苷、淫羊藿总黄酮、黄芩苷、儿茶素等。国内外已有系列中药提取物的磷脂复合物的专利及健康产品上市。磷脂复合物通常是在适宜条件下在溶剂中进行混合或反应制备，通常的溶剂系非质子传递溶剂。如水飞蓟素的丙酮溶液与等摩尔数的磷脂以二氧六环为溶剂，在混合液澄明后再冷冻干燥即得，也可以采用喷雾干燥或真空干燥的方法制备。2、自微乳化系统及相关辅料的应用自微乳化系统是利用表面活性剂、助表面活性剂及油相增溶难溶性药物的系统，该系统与胃肠液混合后形成纳米尺寸的乳粒，通过增溶药物、促进胃肠细胞壁转运以及经淋巴转运等多种机理改进吸收。葛根素在水中溶解度低，生物利用度仅为63% ，利用磷脂具有的乳化作用，将其制备成乳化葛根素，可以明显提高生物利用度，增强其药理作用。喜树碱微乳增加药物的溶解度是胶束溶液的5倍，是溶液的23 倍，最大载药量可达500ug/ml 。紫杉醇的水溶解度极低，口服生物利用度几近于零。紫杉醇微乳能部分逃避网状内皮系统的吞噬，有利用靶向到癌组织，同时在某些组织如心脏的毒性作用降低，兔绝对生物利用度为22.4% 。自微乳化系统的处方通常采用伪三元相图设计，在固定药物用量下，通过对油相、表面活性剂/助表面活性剂和水相的选择，取得增溶量大、在较大范围的油水比例条件下迅速形成微乳并且稳定的处方，也可以通过研究药物在各种油中的油水分配系数、不同表面活性剂胶束增溶能力的研究进行初筛，但是微乳体系由于其高度分散性，其增溶能力远大于油、胶束增溶能力。在发展自微乳体系中应注意尽可能减少表面活性剂的用量，以减少毒性。微乳液相图三、新技术在中药制剂开发及生产中的应用1、超细粉碎技术和纳米化技术2 、超临界二氧化碳萃取与其它提取分离技术3 、超滤技术4 、超声技术三、新技术在中药制剂开发及生产中的应用超细粉碎、超临界萃取、超滤与膜分离、超声萃取与微波萃取、大孔树脂分离技术、包合技术、固体分散技术、冷冻干燥技术等。其中一