新旧版GMP 对比学习2009 年9月一、《药品生产质量管理规范》章节设置新规范（15 章，335 条）第一章总则（6条）第二章质量管理（12 条）第三章机构与人员(24 条) 第四章厂房与设施(35 条) 第五章设备（33 条）第六章物料与产品（45 条）第七章确认与验证（13 条）第八章文件管理（37 条）原规范（１4章，88 条）第一章　总则（2条）第二章机构与人员(5 条) 第三章厂房与设施(23 条) 第四章设备（7条）第五章物料（10 条）第六章卫生（9条）第七章验证（4条）第八章文件（5条）新规范（15 章，335 条）第九章生产管理（37 条）第十章质量控制与质量保证（60 条）第十一章委托生产与委托检验（16 条) 第十二章药品发放与召回(12 条) 第十三章药品不良反应（2条）第十四章自检（4条）第十五章附则（40 术语）原规范（１4章，88 条）第九章　生产管理（8条）第十章质量管理（3条）第十一章产品销售与收回（3条）第十二章投诉与不良反应报告（3条）第十三章自检（2条）第十四章附则（11 名词）章节上的主要变化：1 、新增“第十章质量控制与质量保证”，明确了对检验、留样、稳定性考察、供应商审批的详细要求；2 、删除了原《规范》中“第六章卫生”；3 、新《规范》第六章“物料与产品”，增加了对产品的要求；4 、新增“第十一章委托生产与委托检验”；5 、新规范第十二章，细化了对药品召回的要求；6 、新规范附则增加了29 条术语解释。结构框架共15 章，335 条，3.5 万字采用基本要求加附录的框架5 个附录：无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品、血液制品98 版的3个附录（中药饮片、放射性药品、医用气体）继续使用主要特点重点细化了软件要求使我国的GMP 更为系统、科学和全面，并对98 版GMP 中的一些原则性要求予以细化，使其更具有可操作性，并尽可能避免歧义。强化了文件管理新版GMP 参照欧盟GMP 基本要求和美国GMP 中相关要求，对主要文件(如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等)分门别类具体提出了编写的要求；对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不规范记录的操作难度。吸纳了国际GMP 先进标准新版GMP 基本要求和5个附录在修订过程中都参照了国际GMP 标准，增加了诸如质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节，以期强化国内企业对于相关环节的控制和管理。主要特点引入或明确了一些概念(1) 产品放行责任人(Qualified Person) 新版GMP 明确规定了产品放行责任人的资质、职责及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。(2) 质量风险管理新版GMP 提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。(3) 设计确认在新版中予以了明确和强化。在前一时期GMP 实施过程中，药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。在总结以往教训的基础上，对“设计确认”做出更具体明确的规定，要求企业必须明确自己的需求，并对厂房或设备的设计是否符合需求、符合GMP 的要求予以确认，避免盲目性，增加科学性。(4) 变更控制没有变更控制的要求，改变处方和生产工艺、改变原辅料和与药品直接接触的包装材料质量标准和来源、改变生产厂房、设施和设备而没有追述的情况在企业中普遍存在。新版GMP 在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，为制止企业的随意行为提供了管理方法。(5) 偏差处理新版GMP 在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH 的Q7 、美国FDA 的GMP 中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。(6) 纠正和预防措施(CAPA) 增加了CAPA 的要求，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。(7) 超标结果调查(OOS) 新版GMP 增加了OOS 调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。(8) 供应商审计和批准明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业的供应商考核体系。(9) 产品质量回顾分析新版GMP 基本要求中引入了“产品质量回顾审核”的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以有力地推动企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP 的目的，即“确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。(10) 持续稳定性考察计划旨在推动药品生产企业重视对上市后药品的质量监控，以确保药品在有效期内的质量。新要求明确规定了通常在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察，稳定性考察方案需要包含的内容，如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。强化药品上市后监管。通过以上这些新增加或更明确的要求，把企业是第一责任人的理念落到了可操作、可检查层面，促使药品生产企业主动防范药品生产质量引发的药害事件。二、新《规范》的变化1 、总则：（增加了4条）第二条明确《规范》的目的，强调“符合注册标准要求”，强调“减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险”。第四条药品生产企业可以“采用经过验证的创新或改进的方法”，达到不低于本规范规定的质量保证水平。第六条“诚实守信”2、质量管理“质量管理”章节提前，着重强调。新版增加：第二章质量管理第一节基本要求第二节质量保证第三节GMP 第四节质量控制第五节质量风险管理第十章质量控制与质量保证第一节质检实验室管理规范第二节物料和产品放行第三节持续稳定性考察计划第四节变更控制第五节偏差处理第六节纠正和预防措施（CAPA ）第七节供应商的审计和批准第七节产品质量回顾审核第八节投诉　2、质量管理新增内容：第七条企业高管应确保实现既定的质量目标第十二条药品生产的质量保证系统应确保符合以下要求：设计、研发实施GMP 管理职责物料中间控制验证规程药品放行有效期自检2、质量管理新增内容：第十三条GMP 的基本要求：生产工艺验证资源配置操作规程培训记录降低质量风险药品召回预防与改进2、质量管理新增内容：第十五条质量控制的基本要求：设施设备人员配置检验规程取样检验方法验证记录成品质量控制成品放行留样第五节质量风险管理对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核根据科学知识和经验对质量风险进行评估，保护患者质量风险管理过程中，努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应2、质量控制与质量保证新增内容：第二百四十六条取样权限取样规程样品代表性样品贮存第二百四十七条检验全项检验检验方法验证：采用新的检验方法;检验方法需变更的;采用《中华人民共和国药典》未收载的检验方法；其他。不需验证的检验方法，企业应进行方法确认复核记录：物料或产品的名称，必要时还应注明剂型、规格; 供货批号或生产批号，必要时还应注明生产商和(或)供应商的名称; 依据的质量标准和检验操作规程; 检验所用的仪器或设备的型号和编号; 检验所用动物的相关信息；检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号; 检验过程，包括对照品溶液的配制、环境温湿度、各项具体的检验操作;检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号; 检验日期; 检验人员的签名和日期; 检验、计算复核人员的签名和日期。第二百四十八条超标（OOS ）调查建立超标调查的规程，任何超标结果必须调查并有记录。第二百四十九条留样企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于药品稳定性考察的样品不属于留样。留样应能代表被取样物料或产品的批次。成品的留样每批药品均应有留样;如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少抽取一件最小市售包装的成品作为留样。留样的包装形式与药品市售包装形式相同，原料药成品的留样可采用模拟包装。按标示条件至少保存至药品效期后一年。每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检(无菌检查和热原检查除外)。如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检，以发现药品变质的迹象。如发现留样变质，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。物料的留样每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，体积较大的与药品直接接触的包装材料(如输液瓶)，如成品已有留样，可不必单独留样。除稳定性较差的原辅料外，用于药品生产的原辅料和包装材料的留样应至少保存至药品放行后两年。2、质量控制与质量保证新增内容：第二百五十条试剂、试液、培养基和检定菌可靠供应商评估第二百五十一条标准品或对照品无法定标准品工作标准品第二百五十三条物料的放行第二百五十四条产品的放行产品放行责任人对每批药品进行质量评价，并确认符合以下各项要求: 该批药品及其生产符合注册批准的要求和质量标准; 主要生产工艺和检验方法经过验证; 已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和记录; 任何计划中的变更或生产、质量控制方面的偏差已按照详细规定的报告系统告知药品放行责任人，有些变更已经过药品监督管理部门的批准; 对计划中的变更或偏差，已完成所有额外的取样、检查、检验和审核并签名; 所有必须的生产和质量控制均已完成并由经相关主管人员签名; 所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理;如偏差还涉及其它批次产品，应一并处理。药品