新旧版G MP 规范的比较美国FDA 的借鉴浙江美阳国际工程设计有限公司2010.8 一、新版GMP 修订的背景1 、新版GMP 修订的必要性（1 ）确保国民用药安全的需要：	  现行（98 版) 的GMP 不能有效保证我国药品生产的质量	 主要是硬件; 缺乏系统性, 可操作性; 过于教条一些药品质量事故导致危害人民的健康（2 ）我国制药工业国际化的需求： 新版GMP 将有效的提高我国制药生产和质量管理水平，提高制药企业的国际竞争力。一、新版GMP 修订的背景2 、新版GMP 的特点（1 ）吸收国际先进经验、引用国际标准、尽可能和国际接轨	 主要是参照欧盟、WHO GMP 规范范本修订，在无菌附录里，直接引用欧盟和WHO 的洁净标准。其结构与美国FDA 的GMP 规范不同。（2 ）注重科学性、强调指导性、可操作性和可检查性；避免现行规范的教条机制，满足我国药品质量管理的现实需要。二、新版GMP 的主要修订内容1 、新旧GMP 的框架（1 ）98 版GMP 的基本框架是（2 ）新版GMP 采用了基本要求加附录的结构框架二、新版GMP 的主要修订内容2 、药品GMP 基本要求新版GMP 基本要求共有14 章、315 条，3.5 万多字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98 版GMP 的大部分章节和主要内容，适用于所有药品的生产。新版GMP 修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。3 、无菌药品附录为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHO 标准进行了修改。二、新版GMP 的主要修订内容4 、生物制品附录对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料提出了具体要求5 、血液制品附录（新增）参照欧盟相关的GMP 附录、我国相关的法规、药典标准和2007 年血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。6 、中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。二、新版GMP 的主要修订内容7 、原料药附录主要依据ICH （人用药品注册技术要求国际协调会）的Q7 进行修订，保留了原料药的特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。8 、增加了术语一章，去掉了附则一章三、实施新版GMP 的关键内容1 、硬件改造（无菌药品的附录）三、实施新版GMP 的关键内容1 、硬件改造（无菌药品的附录）（1 ）空调系统的一些重要参数的变化①A 级的断面风速的提高。新标准中A 级的断面风速比原标准中1 百级的断面风速提高了约80% ，意味着净化风量要增加80% 。②各洁净级别之间压差梯度比原标准有所提高。新标准规定，洁净区与非洁净区之间，不同等级洁净区之间的压差应不低于10Pa 。老版本是要求不低于5Pa 。压差梯度的提高将导致漏风率的提高, 从而引起风量平衡的变化和新风比的增加，这对于系统的压力平衡和能耗计算会产生一定的影响。③净化车间温湿度设计参数的规定。新标准中没有了具体的温湿度范围的规定，只有一个原则即，保证药品的生产环境。根据产品及操作的性质决定温湿度参数，比根据净化级别定温湿度参数更为合理。三、实施新版GMP 的关键内容1 、硬件改造（无菌药品的附录）（1 ）空调系统的一些重要参数的变化④其他新增a. 增加了自净时间的指导值（15~20 分钟）b.B 级区的设计应能从外部观察到内部的操作。c. 应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。d. 应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文档中。e. 应设置单独的扎盖区域并设置适当的抽风装置。f. 无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净度级别。三、实施新版GMP 的关键内容1 、硬件改造（无菌药品的附录）（1 ）空调系统的一些重要参数的变化g. 生物制品车间的冷库和恒温室，应采取必要、有效的隔离或防止污染的措施，避免对生产区造成污染。h. 血浆融浆区应与组分分离区域及后续生产区域严格分开，生产设备应专用，各区域应有独立的空气净化系统。三、实施新版GMP 的关键内容1 、硬件改造（无菌药品的附录）（2 ）关于实施新版GMP 硬件改造产生的问题①国内工程技术水平的差距:(B 级区的设计理论盲区)  B 级区的标准：静态1 百级，动态1 万级。依据净化理论，静态1 百级需用单向流气流流型。作为B 级，设计成单向流是不合适的，国外采用是乱流的气流方式。但缺少乱流100 级的理论依据，换气次数的取用没有权威数据。对于制药企业来说，改造无菌车间的B 级区有不确定的风险。三、实施新版GMP 的关键内容1 、硬件改造（无菌药品的附录）（2 ）关于硬件改造的问题②国产设备达不到A 级净化生产要求:  要达到洁净级别A 级区的动态监测要求下生产的药品和剂型，如无菌原料药的固液分离、粉碎工段，如冻干粉针灌装、冻干、轧盖工段的设备而言，目前国产的设备水平满足A 级的动态监测要求很难，大部分均需选用进口设备。 给企业实施新版GMP 技术改造带来了经济和技术上的困难。三、实施新版GMP 的关键内容2 、新版GMP 实施的软件要求：（1 ）新增第三章机构与人员新版GMP 明确规定了产品放行责任人的资质、职责及独立性，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。（2 ）新增第七章确认与验证①设计确认（DQ ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合GMP 要求；②安装确认（IQ ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；三、实施新版GMP 的关键内容2 、新版GMP 实施的软件要求：（2 ）新增第七章确认与验证③运行确认（OQ ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准；④性能确认（PQ ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。⑤工艺验证（PV ）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。通过设计确认，使药品生产企业避免了对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。三、实施新版GMP 的关键内容2 、新版GMP 实施的软件要求：（3 ）新增第八章文件管理确保了药品生产的真实性和可追溯性（4 ）质量保证系统第二章质量管理、新增第十章质量控制与质量保证①质量风险管理（第二章第五节）新增质量风险管理的基本要求，明确企业必须科学地对药品整个产品周期进行质量风险评估，在质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。三、实施新版GMP 的关键内容2 、新版GMP 实施的软件要求：（4 ）质量保证系统②持续稳定性考察计划（第十章第三节）引入了持续稳定性考察计划，要求药品生产企业对上市后药品的质量进行监控，以确保药品在有效期内的质量。		明确规定了稳定性考察的详细内容。把企业是第一责任人的理念落到了可操作，可检查层面，促使药品生产企业主动防范药品生产质量引发的药害事件。三、实施新版GMP 的关键内容2 、新版GMP 实施的软件要求：（4 ）质量保证系统③变更控制（第十章第四节）新增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。为制止企业的随意行为提供了管理方法，与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同，有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。④偏差处理（第十章第五节）新增加了偏差处理一节，参照ICH 的Q7 、美国FDA 的GMP 中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。三、实施新版GMP 的关键内容2 、新版GMP 实施的软件要求：（4 ）质量保证系统⑤纠正和预防措施（CAPA ）（第十章第六节）新增纠正和预防措施一节，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取充分和完整的纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。⑥供应商的审计和批准（第十章第七节）新增供应商的审计和批准一节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业的供应商考核体系。三、实施新版GMP 的关键内容2 、新版GMP 实施的软件要求：（4 ）质量保证系统⑦产品质量回顾分析（第十章第八节）引入了产品质量回顾分析的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，	这种系统性的方法的引入促使企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP 的目的，即“确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。四、如何正确实施新版GMP ，FDA 的借鉴1 、正确实施新版GMP 所面临的问题：（1 ）如何实现偏差调查和OOS 调查的充分性和完整性？	  如何鉴别实验室错误，偏差和OOS? （2 ）如何才能做到纠正和预防措施（CAPA ）的充分性和完整性	 四、如何正确实施新版GMP ，FDA 的借鉴2 、FDA GMP 规范的借鉴（1 ）FDA 的CGMP 规范的特点：不同于我国的新版GMP 科学性：QbD 、PAT ；系统性：六大系统：（QA ，QC ，厂房设施，生产，物料和包装与标签）可靠性：以风险评估为基础的可靠性分析四、如何正确实施新版GMP ，FDA 的借鉴2 、FDA 的借鉴（2 ）美国FDA 的CGMP 法规体系：四、如何正确实施新版GMP ，FDA 的借鉴3 、借鉴FDA CGMP 的系统方法来正确实施新版GMP 的质量系统FDA 建议: 一个偏差和OOS 的处理要包括4 个要素(1) 科学地找出发生的原因(2) 评估对产品质量造成的影响(3) 分析发生的原因是系统还是个体现象(4) 给出系统或者个体纠正和预防措施经典的偏差和OOS 调查程序逻辑关系如下页所示：四、如何正确实施新版GMP ，FDA 的借鉴4 、范例（1 ）实验室标准品的范例（2 ）过滤袋破损的范例（3 ）实验仪器标定（PH 计）范例（4 ）稳定性研究的范例（漏水、漏冷却液）（5 ）产品变晶形( 客户抱怨) 的处理范例（6 ）制剂清洗错误的处理范例谢谢! *  * GMP 通则附录总则非无菌药品无菌药品原料药生物制品中药制剂中药饮片放射性药品医用气体GMP 基本要求无菌药品生物制品血液制品原料药中药制剂中药饮片放射性药品医用气体有方法手段、体现规范由FDA 制订、FDA 解释执行= 符合、变通要讨论FDA 发现先进，引导先进推动技术进步的必要手段先进性、可行性、经济性重要培训材料cGMP Good Guidance Practice Guidance documents 优良指南规范Guidance for Industry Guide to inspections Compliance Program Guidance 具体文件法规执行标准框架文件原则标准普遍适用性足够灵活性内容明晰性行业指南检查指南执法方案指南*