新药研发立项与注册申报问题浅析（中药、化药）（仅代表个人观点）程鲁榕 一、新药研发立项概述二、研发与申报实例浅析三、小结一、新药研发立项概述- 新药定义- 研发风险- 研发风险规避《药品注册管理办法》2007 年第十二条　新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。　对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。新药研发挑战技术瓶颈制约经验储备不足研发盲从性大创新失败率高石永进中国处方药, 2010, (02) 疗效不佳、毒性反应、临床ADR 占NME 中止的50 ％～86 ％Ⅰ期临床：30% Ⅱ期临床：33% Ⅲ期临床：30% IV 期、上市后：？据统计仅<5% 化合物通过初筛进入IND 其中< 2% 上市失败原因动物毒性：11 % 有效性：30 % 人体ADR ：10 % 药代：39 % （已明显降低）- 生物利用度- 关联靶器官- 代谢产物强化审批力度2008 年:受理注册3413 件与2006 、2007 年比：下降75% 、18% 仿制药、简单改剂型：下降85% 、46% 批件：2006 年：7761 2007 年：758 张华吉《2008 年国产药品批准情况分析》创新化学药品146 个(2006.1- 2008.12) 国产：85 个[54 个会后发补（63.5% ）] 药学：31 个(57%) 药效：24 个(44%) 药代：27 个(50%) 非临床或临床安全性:38 个(70%) 临床试验方案:24 个(44%) 杨志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13) 规避研发风险 提高研发效率熟悉法律法规了解技术要求论证新药立项规划药物研发分析阶段研究检验研发目标新药立项关注临床病例- 选择难易疾病周期- 药物特点评价指标- 难易程度临床研究- 风险环节关注立项背景调研- 与研究药物相关背景如结构/组分，物理化学特性同类药物结构/组分的可能作用机制同类药物的相关试验数据与文献- 上市情况（安全、有效）- 重要ADR ：最新报道说明书修改关注- 研发立项背景调研SFDA 撤销甲磺酸培高利特（1988-2008 年）美撤市: 增加心脏瓣膜损害的风险SFDA 撤销盐酸芬氟拉明（1973-2009 年）- 引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应- 用于减肥风险利弊立项关注- 背景调研SFDA 2010 年9月25 日发布：关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010 年）- 2010 年9月23 日EMEA 建议暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂）同日，FDA 发布信息，严格限制文迪雅的使用。与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论SFDA 2011 年国食药监安[2011]55 号- 关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-2010 年）存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命有效性评价- 适应证/功能主治支持力度不足安全性评价- 难以保证临床用药人群安全性潜在严重的、不可接受的后果综合评价- 与已上市品种比较无明显优势（安全性、有效性、顺应性）二、研发与申报实例浅析- 新化学结构/有效成分- 新有效部位（中药）- 新剂型- 新复方制剂- 新适应证/功能主治1. 未在国内外上市销售的药品：　（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；　（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；　（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；　（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；　（5）新的复方制剂；　（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。- 长期毒性结合毒代动力学- 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。- 由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的），可免报资料23 ～25 。- 新的复方制剂：报送22 资料。一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验，如该试验示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料27 。如其动物药代动力学结果显示无重大改变，可免报资料23 ～25 。- 新适应症：报送药效，毒理资料根据使用的剂量和周期　　药理毒理16 、药理毒理研究资料综述。+ 17 、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18 、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19 、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20 、长期毒性试验资料及文献资料。+ 23 、致突变试验资料及文献资料。+ 24 、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 27 、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21 、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。+ 22 、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。+ 25 、致癌试验资料及文献资料。+ 26 、依赖性试验资料及文献资料。+ 注册分类1 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90% 以上。药理: 药效、药代毒理: 急毒、一般药理、长毒遗传、生殖、致癌等当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。含多个手性中心- 光学异构体研究？合成过程中如何控制光学异构体？光学异构体的确证和检查？评价：现资料无法支持对本品光学异构体和光学纯度的评价质量研究例1：未对光学异构体杂质进行定量控制，稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究稳定性研究例2：考察项目不全，缺乏澄明度、无菌保证、有关物质等检查原料药质量标准具有遗传毒性杂质A、B 对遗传毒性杂质的限度制定的限度：10ppm 评价：高于欧盟制定的限度补充：毒理学研究相关资料XXX 抗肿瘤药动物药效临床针对性：治疗/辅助治疗/改善症状？模型选择？指标选择？作用机制：与已有的同类作用机制比较特点? 进行临床研究的有效性支持？XXX 注射液1. 改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍2. 急性颅脑损伤动物药效：药效作用较弱给药组死亡率> 模型组远期效果：缺乏药效试验立题依据？适应症特征：急症及其治则作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？XXX 注射液适应证: 治疗肝癌药效学：S180 肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤无明显抑制生命延长率过低肿癌评价指标少- 抑瘤作用？裸鼠试验？问题：药效支持肝癌治疗的依据不充分药效与中毒剂量接近重要组织器官的毒性：CNS 背景提示: 过氧化物酶体增生物激活受体( PPAR ) 类药- 肝脏、心脏毒性及潜在致癌性- 长毒：大鼠、猴有较明显心、肝毒性- 潜在风险:补充动物致癌性试验PPAR 类药物- 临床治疗并非唯一不能替代- 与现有药物比不占绝对优势注册分类5 （中药）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50 ％以上。药理: 药效毒理: 急毒、一般药理、长毒注册分类5 （中药）除按要求提供申报资料外，尚需提供以下资料：　③申请由同类成份组成的未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份，则应当与该有效成份进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。常见问题- 前期论证不充分，类别定位不清- 试验研究的依据不充分- 忽视利弊的权衡XXX 单一药材：有效部位问题：申报/文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量>50% 新的有效部位？XXX 止咳合剂有效部位：皂苷、黄酮、多糖资料：多糖为抗真菌作用不支持申报的止咳适应证资料分析：多糖为苷类结构中的糖基？有效部位含量低于50% 评价：不符合注册分类5 XXX 药效学：试验项目较少，试验2个剂量组、动物数均不符合要求一般药理：剂量偏低；动物数、组别（2个剂量组）均不符合要求。未提供机能协调试验。长毒：2个剂量组；未提供病理检查和照片，检测指标偏少。结论：申报资料不支持临床前安全性和有效性XXX 注射液心脏疾病一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，药后5min 内死亡长毒：大鼠安全范围2 倍犬为1.5 倍（烦躁、肢体强直、惊厥）生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。毒性与药效剂量接近，毒性明显结论：安全范围窄，无法保证临床试验的安全性。注册分类8 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。药理: 药效± 毒理:急毒、长毒± 对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。　　中药注册管理补充规定 国食药监注[2008]3 号,1/08 （二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究…中药注册管理补充规定 国食药监注[2008]3 号,1/08 　（三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料…考虑中药的特殊情况：纯度高、有明确指标成分- PK 成分复杂的：药效比较毒性比较中药注册管理补充规定 国食药监注[2008]3 号,1/08 　第十四条　需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对