血液病概论与化疗药物使用北京协和医院血液科王书杰2004-08-15 造血系统造血器官：出生后- 骨髓造血干细胞（HSC ）：特点-自我复制、自我更新和分化成熟。髓系和淋巴系HSC 抗原标志CD34+\CD38-\CD33-\HLA-DR-  血细胞正常值血液系统疾病血液系统疾病的范畴：各种血细胞（RBC 、WBC 、PLT ）增高或降低、或者质的异常，凝血因子的变化及血管病变。血液系统疾病分类红细胞疾病白细胞疾病出凝血疾病（血小板及凝血因子、血管异常）复合因素血液病临床表现贫血发热出血或血栓形成肝、脾、淋巴结肿大、骨痛其它血液病特殊的实验诊断A 血涂片分类（含RBC 和Plt 形态）BM 检查（BM 室、白血病实验室）形态学(M) 免疫分型( I) 组织化学染色( C) 细胞遗传学：染色体、融合基因LN 和BM 活检：病理+免疫组化CSF ：幼稚细胞血液病特殊的实验诊断B 贫血实验室营养性：铁3项、铁蛋白叶酸（血清和RBC ）、VitB12 溶血性：FHb ，Coombs 、Ham 、糖水、COF 、尿Rous ，RBC 寿命，CD55 、CD59 遗传性：RBC 渗透脆性、Hb 电泳、G-6-PD 、PK 酶等。尿卟啉、尿卟啉原血液病特殊的实验诊断C 血栓与止血实验室：束臂试验、IVY-BT 血小板粘附和聚集、PAIg DIC 检查凝血因子水平LA 等凝血抑制物易栓症：APC-R 、PC 、PS 、AT-III 、HCT 等BM 的诊断价值（1）BM 可以确诊的血液病：缺铁性贫血巨幼红细胞性贫血再生障碍性贫血白血病MDS 恶性组织细胞病（有阳性发现者）多发性骨髓瘤高雪病、尼曼-匹克病等BM 的诊断价值（2）结合临床、血象等，可以诊断的血液病：溶血性疾病（包括球贫等）真性红细胞增多症急性粒细胞缺乏原发性骨髓纤维化脾功能亢进淋巴瘤或其他肿瘤累及骨髓ITP 等BM 的诊断价值（3）有助于鉴别诊断：AA 与MDS 白血病与类白血病粒系增生或低下的白细胞减少等贫血原因营养性再生障碍性恶性血液病遗传性溶血性慢性病贫血的处理病因治疗输血治疗：成份输血：浓集RBC 、洗涤红细胞、血浆等。输血并发症：核对血型！表现：发热、过敏、溶血等预防和处理血液病发热原因感染：细菌、真菌、病毒（疱疹、MCV ）等原发病：肿瘤、粒细胞减少药物热：化疗药物、生物制剂、抗生素等吸收热：发热处理控制感染：抗生素、抗真菌、抗病毒原发病治疗：化疗、G-CSF 对症支持、护理：口腔、肛门出血原因血小板减少凝血因子缺乏血管异常纤溶亢进凝血抑制物复合因素：DIC 等出血的处理除治疗原发病外，给予：输注血小板输注凝血因子：血友病等止血药物DIC 处理制动，注意饮食、通便等血栓性疾病易栓征（Thrombophilia ）：先天性：APC 抵抗症、PC 、PS 、AT-III 缺乏、HHCT 等，多致静脉血栓。后天性：APS 、HHCT 、Trouseou 等，动脉或静脉血栓。血栓性疾病的治疗溶栓：tPA 、uK 抗凝：肝素/LMWH/DTI ：APTT 或Anti-Xa 华发令：PT 抗血小板药物：抑制血小板聚集化疗原则早期足量联合间歇维持个体化化疗药物种类1. 烷化剂：CTX 、异环、氮芥类、DITC 、BCNU 、马利兰、马法兰（爱克兰）等2. 抗代谢药：MTX 、Ara-C 、Hu 、6-MP 等3. 抗生素类：蒽环类（DNR 、ADM 等）、BL 等4. 天然/生物碱类：VCR 、VLB 、HT 、VP16 等5. 激素类：治疗淋巴系统肿瘤6. 抗体类：Rituximab( 美罗华)、抗CD25(OKT26) 、抗CD33 、抗CD52(Campath-1) 7. 杂类：铂制剂、L-Asp 、MTZ 、AMSA 、ATRA 、As2O3 等化疗药物副作用及预防(1) 1. 常见：消化道、脱发、骨髓抑制。2. 高尿酸、高K+ 血症：多种药物、初治病例。别嘌呤醇、水化和碱化尿液、利尿。3. 过敏：L-Asp （5~20% ）、博来/平阳霉素、VP16 、VM-26 、MTX 、卡铂、美罗华、健择（25% ）。4. 药物热：HHT 、Ara-C 、BLM （30% ）、平阳霉素、顺铂、VP16 、美罗华。5. 粘膜炎：MTX 、Ara-C 、AMSA 、卡氮芥、DNR 、ADM 等化疗药物副作用及预防(2) 6. 局部刺激、静脉炎：氮芥类、VCR/VDS 、蒽环类、ATG 、VP16 、VM-26 。0.5-1.0% Procarine 封闭、MgSO4 湿敷、静脉炎软膏、紫色消肿膏。7. 低血压：VCR 、VP16 、美罗华、甲基苄肼、健择。8. 出血性膀胱炎：CTX 、异环磷酰胺、L-Asp 。水化、碱化尿液、Mesna （CTX 和异环时）。9. 肝毒性：MTX 、CTX 、DNR 、Ara-C 、L-Asp 、VP16 、氮芥、BCNU 、ATRA 、As2O3 、BLM 、顺铂/卡铂、AMSA 、健择（Gemcitabine ）等。保肝治疗（谷胱甘肽等）。化疗药物副作用及预防(3) 10. 心肌毒性：蒽环类(DNR 、ADM 、MTZ 等)、HHT 、As2O3 、AMSA 、VDS/VCR 、BLM 、异环、健择。可予门冬氨酸钾镁。11. 肾毒性：异环磷酰胺、MTX 、吡喃阿霉素、顺铂/卡铂、L-Asp 、VP16 、VDS 、DNR 、卡氮芥、As2O3 （？）。肾小管毒性：顺铂。水化。12 . 神经毒性：VCR/VDS 、Ara-C 、L-Asp 、MTX 、Topotecan 、CTX 和异环、瘤可宁、DITC 、ADM 、甲基苄肼、氮芥、顺铂/卡铂、VP16 、美罗华、Fludarabin 、健择。As2O3 ？13. 耳毒性：顺铂/卡铂。化疗药物副作用及预防(4) 14 . 皮肤色素沉着：平阳霉素、马利兰、CTX 、ADM 等。15. ATRA ：高颅压、高白细胞和维甲酸综合征。表现、处理。16. L-Asp ：急性胰腺炎、高血糖（DM ）、低蛋白血症、低纤维蛋白原血症及多种凝血因子减少（出血）。过敏反应发生率5~20% 。L-Asp 皮试：制成20 IU/ml 的皮试液，用0.1ml 皮试液（约2.0 IU ）做皮试，至少观察1 hr 。必须皮试（-）才能用药，但皮试（-）并不能完全排除过敏反应的可能性。化疗药物副作用及预防(5) 远期副作用：1. 激素副作用：近期、远期。2. 肺间质纤维化：BCNU 、马利兰、马法兰、BLM(10~23%) 、平阳霉素、MTX 、瘤可宁。3. 生殖系统损害：多种化疗药物。4. 继发第二肿瘤：氮芥、卡氮芥、CTX 、MTX 、铂剂等多种药物。一些特殊用法(1)  避光使用：铂制剂、米托蒽醌，VP16 。仅静脉推注：蒽环类。勿静脉推注：HHT 、L-Asp 、VP16 、卡氮芥等。现用现配：L-Asp 、蒽环类、抗生素类。仅以NS 溶化：VP-16 、VM-26 、IDA 。仅以5%GS 溶化：吡喃阿霉素、楷莱、AMSA 。可以IT 者：MTX 、Ara-C 、Dex 、美罗华。一些特殊用法(2) 可透过BBB 者：VM-26 、卡氮芥、Ara-C 、Topotecan 、尼莫司汀、HU 。部分透过：MTX 、异环、氮芥、VP-16 、马法兰、BLM 、DITC 、As2O3 。可以腔内注射者：氮芥(10~20mg)		 消瘤芥(AT-1258 ，20mg) 顺铂(30~60mg)		BLM(20-40mg) EPI(60mg)		MTX(30~40mg) 、ADM(30~40mg)		Epirubicin(50-60mg) 、VP16(100-200mg/m2)	IL-2(50 万U) 。药物总量蒽环类：ADM 500 mg/m2, DNR/EPI 750 mg/m2 。博来霉素：400 mg 。氮芥：30 ~ 50 mg 。甲基苄肼：7 ~ 10 g. CTX ：8 ~ 10 g/ 次。Ara-C 36 g/ 次。主要化疗方案AML 诱导治疗标准方案：DA DNR 40~50mg/m2/d ，i.v. d1~3 Ara-C 100~150mg/m2/d ，i.v. d1~7  参考方案：HA HHT 3~4mg/m2/d ，i.v. d1-7 Ara-C 100~150mg/m2/d ，i.v. d1-7 APL(AML-M3): ATRA 20~40mg/m2/d ，po d1~45 As2O3 10mg/d ，i.v. d1-28 CAG-Priming 方案适于难治性（复发、耐药）、骨髓低增生或粒缺及老年AML 患者。用法：G-CSF 300 ug, iH, d1-14 Ara-C 10~25 mg, iH, q12h, d1-14 Acla 10 mg, iv drip, d1-8 AML 巩固治疗第1年共3个循环以下方案治疗：(1) DA ：同上。(2) MD-Ara-C: Ara-C 1.0g/m2/ 次，i.v. Q.12h ，d1-d3 (3) HE ：HHRT 3~4mg/m2/d ，i.v. d1-7 VP-16 100mg/d ，i.v. d1-7 AML-M3 巩固治疗第1年共3个循环以下方案治疗：(1) DA ：同上。(2) HE ：HHRT 3~4mg/m2/d ，i.v. d1-7 VP-16 100mg/d ，i.v. d1-7 (3) As2O3 10mg/d ，i.v. d1-28  （注：化疗间歇期或一直服用ATRA ）ALL 诱导方案标准方案：VDLP VCR 1.5mg/m2/d ，i.v. d1,8,15,22 DNR 40~50mg/m2/d ，i.v. d1~3 L-ASP 6000U/m2/d ，i.m. d17~28 Pred. 40~60mg/m2/d ，po ，d1~14 ，d15 始逐渐减量至d28 停用参考方案：VDCP VCR 1.5mg/m2/d ，i.v. d1,8,15,22 DNR 40~50mg/m2/d ，i.v. d1~3, 15~17 CTX 600mg/m2/d ，i.v. d1,15 Pred. 40~60mg/m2/d ，po ，d1~14 ，d15 始逐渐减量至d28 停用。ALL 巩固方案第1年共3个循环以下方案治疗：(1) VDLP 或VDCP 。(2) HD-MTX ：MTX 1~1.5g/m2 （现倾向3~5 g/m2 ）1/3 量在0.5~1 小时内静脉快速滴入，余2/3 量维持24 小时静脉滴入。同时鞘内注射MTX 10mg 。停药24 小时后始用CaFH4 9~12mg/m2 （或根据血MTX 浓度给药），i.m. Q.6h ，共8次进行解救。(3) EA ：VP16 100mg/m2/d ，i.v. d1~7  Ara-C 100~150mg/m2/d ，i.v. d1~7 。HL 治疗方案1. MOPP ：每28 天重复一次氮芥6mg/m2  i.v. d1 、d8  VCR 1.4mg/m2 i.v. d1 、d8 甲基苄肼100mg/m2 po d1~14  Pred. 40mg/m2  po d1~14 2. ABVD ：每28 天重复一次ADM  25mg/m2 i.v. d1 、d15 平阳霉素10mg/m2 i.v. d1 、d15  VCR 1.4mg/m2 i.v. d1 、d15  DITC 375mg/m2 i.v. d1 、d15 NHL 治疗方案(1) CHOP ：每21 天重复一次: CTX  750mg/m2  i.v. d1 ADM 50mg/m2  i.v. d1 VCR  1.4mg/m2 i.v. d1 Pred.  100mg/ 日p.o. d1~5 NHL 二线方案(1)  1. CE: 每21 天重复一次卡铂400mg i.v. d1  VP-16 100mg i.v. d1~4 2. ESHAP: VP16 100mg, i.v. d1-4 顺铂25mg/m2, i.v. d1-4 甲强龙500mg/m2, i.v. d1-4 Ara-C 1g/m2, i.v. Q12h, d5 NHL 二线方案(2) 3. MINE: Iso. 2.0g, i.v. d1-3 Mesna 0.4g, i.v. 0 、4、8hr Mito. 7.5mg/m2, i.v. d1~(3) VP16 100mg, i.v. d1-4 4. NIMP: Mit. 15mg, I.v. D1 Iso. 2g, I.v. D1-3 MTX 1.5g, I.v. D1 Pred. 60mg, po, d1-5 MM 治疗方案（1）M2 方案：初治病例。间歇2周，5周为一疗程。BCNU 0.5~1.0mg/kg  iv d1  CTX 10mg/kg  iv. d1  Melphalan 0.25mg/kg PO. d1~4 （或0.1mg/kg, d1~7 ）Pred. 1mg/kg PO d1~7  o.5mg/kg PO d8~14 VCR  0.03mg/kg iv d21 可同时给予：博宁90mg iv. drip,  每28 天一次。反应停200~400 mg/ 日。MM 治疗方案（2）耐药病例1. VAD 方案：25 天为一疗程VCR 0.4mg iv drip 24h d1~4 ADM 10mg/m2  iv drip 24h d1~4 Dex.  40mg po d1-d4 d9-d12 d17~20 2. EDAP 方案：28 天为一疗程。VP16  100mg > iv drip d1~5 Dex. 25mg PO d1~7 ADM  30mg iv d1~2 Carboplatin  200mg iv drip d1~2 关于造血干细胞移植机理适应症干细胞采集时机预处理干细胞回输造血与免疫重建蒽环类药物与相对的心脏毒性* * Blood Cell and Lymphocyte Development STEM CELLS Multipotential Hematopoitic Cells Multipotential Lymphocytic Cells Differentiate & Mature into 6 Types of Blood Cells Differentiate & Mature into 3 Types of Lymphocytes Red Cells Basophils Neutrophils Monocytes Eosinophils Platelets T Lymphocytes B Lymphocytes Natural Killer Cells