APASL 乙肝治疗指南代表APASL HBV 指南委员会亚太肝病学会2008 ，首尔，韩国2008 年3月26 日亚太肝病学会（APASL ）病毒性慢性乙型肝炎治疗指南启动1999 年3月第一版JGH* 2000;15:825-41 定稿2000 年6月2003 年更新JGH 2003;18:239-45 定稿2002 年9月2005 年更新Liver Intl* 2005;25:472-89 定稿2004 年12 月*:JGH: 胃肠肝病杂志Liver Intl: 国际肝脏病杂志委员会成员Cooksley G, Locarnini S Lau GKK, Leung N, Yao GB Sarin SK Lesmana LA Omata M, Yokosuka O Han KH, Suh DJ Mohamed R Gane E Jafri W Sollano J Lim SG, Guan R Chien RN, Kao JH, Liaw YF Chutaputti A, Piratvisuth T Phiet PH 2005 年以来的新发现自然史/疾病进展研究聚乙二醇干扰素，恩替卡韦，替比夫定：批准上市耐药：拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定有关治疗预测指标：全球试验，阿德福韦酯合并感染的抗病毒治疗联合用药：胸腺肽α1 ＋α干扰素，聚乙二醇干扰素＋拉米夫定或阿德福韦酯干扰素治疗后的远期疗效有关“自然史”的新发现HBV-DNA ﹥104cp/ml 是产生肝硬化和肝癌的危险因素REVEAL-HBV study group 2006 HBeAg 血清学转换后的患者及年龄﹥30 岁偶测HBeAg 阴性的患者的肝炎复发Chu CM et al Hepatol Int 2007; Gastroenterology* 2007 年龄以及治疗中ALT 的变化（并非开始治疗时的ALT 水平）是最重要的预测因素Park BK et al JGH 2007 ALT 持续正常与疾病的缓慢进展有相关性Hui CK et al Hepatology* 2007 自发性的HBsAg 血清学清除随着时间的推移而增加Chu and Liaw Hepatology* 2007 *: Gastroenterology: 胃肠病（杂志）Hepatology: 肝脏（杂志）试验结果及新批准上市的药物聚乙二醇干扰素α2a Lau GKK et al N Engl J Med 2005  Marcellin P et al N Engl J Med 2004 恩替卡韦Chang TT et al N Engl J Med 2006  Lai CL et al N Engl J Med 2005  Sherman M et al Gastroenterology 2006 替比夫定Lai CL et al N Engl J Med* 2007 *: N Engl J Med: 新英格兰医学期刊新的治疗指南美国专家，第二版Clin Gastroenterol Hepatol* 2006;4:936-62 亚太推进乙肝病毒治疗组织（ACT-HBV ）Liver Intl 2006;26:S47-58 美国肝病学会，第三版Hepatology 2007;45:507-539 *: Clin Gastroenterol Hepatol: 临床胃肠肝胆病杂志APASL 指南的制定方法回顾新的数据及信息讨论已报道的发现的重要性修正“治疗建议”（﹥2/3 ：通过，﹤1/2 ：否决，1/2 －2/3 ：讨论并再次投票）草拟共识于APASL 会议上定稿新数据及信息的回顾自然史Kao JH 免疫调节药物Piratvisuth T 核苷（酸）类似物Leung N 耐药Locarnini S ALT 持续正常的患者Han KH/Jafri W 路线图分析Lau GKK/Gane E 合并感染的患者Chien RN 药物经济学Lim SG 建议分级Ⅰ级至少一个设计良好的随机对照试验Ⅱ级设计良好的队列研究或病例对照研究Ⅲ级病例系列、病例报告或是有缺陷的临床试验Ⅳ级权威医师基于临床经验的观点，描述性研究或专家委员会的报告常用术语释义病毒学应答原发治疗失败口服抗病毒药物治疗12 周时血清HBV-DNA 下降＜1log IU/ml 病毒学反跳血清HBV DNA 相对于初次应答最低点升高＞1log IU/ml 继发治疗失败依从性良好的患者出现病毒学反跳维持应答在治疗期间血清HBV DNA 检测不到并伴有HBeAg 血清学转换持续应答在治疗停止后≥6 个月后血清HBV DNA ＜2,000 IU/ml ，且伴有HBeAg 血清学转换完全应答伴有HBsAg 消失的持续应答耐药基因型耐药在抗病毒治疗过程中检测到HBV 基因组的突变，由此产生的耐药表型耐药( 体外实验证明）伴有基因型耐药的病毒受抗病毒药物抑制的减弱交叉耐药病毒由一种抗病毒药物引起变异后，对其他抗病毒药物也产生耐药建议1：一般处理策略开始药物治疗前必须完整评估患者病情并与患者充分沟通（Ⅱ）沟通包括：疾病的传播与预防措施、生活方式、监控的重要性、可能采取的治疗方法的利弊及优缺点建议2：抗病毒指征建议3：肝活检建议对于存在HBV 复制及ALT 升高的患者、或年龄超过40 岁ALT 处于正常高值的患者在治疗前进行肝活检（Ⅱ）进行肝组织病理的分级分期，并排除其他可导致适应症产生的因素建议4：开始时间ALT ＞2×ULN 、血清HBV-DNA 水平＞2.0×104IU/ml （105 cp/ml ）的HBeAg 阳性患者，或ALT ＞2×ULN 、血清HBV-DNA 水平＞2.0×103IU/ml （104 cp/ml ）的HBeAg 阴性患者应考虑治疗（Ⅰ）ALT 正在升高或ALT ＞5×ULN 的患者病情可能进一步恶化：进展为重型肝炎或肝功能失代偿的患者应尽早开始治疗（Ⅱ）；如果出现自发性的HBeAg 清除或血清学转换，应每3 ~ 6 个月监测一次（Ⅱ）建议5：药物的选择及治疗策略可以采用α- 干扰素、聚乙二醇干扰素、恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定或拉米夫定进行治疗（Ⅰ），也可选用胸腺肽-α进行治疗（Ⅰ）。如果患者濒临或已出现肝功能失代偿，建议使用拉米夫定治疗（Ⅱ）。在这种情况下也可采用恩替卡韦和替比夫定治疗（Ⅲ）应考虑治疗周期、费用、起效时间及副作用建议6：治疗中的监控至少每3个月监测一次ALT 、HBeAg 和/或HBV-DNA （Ⅰ）如果应用阿德福韦酯治疗，还应监测肾功能（Ⅰ）在干扰素治疗过程中对不良反应的监测是必须的（Ⅰ）  建议7：治疗结束后的监控在停药后的最初3个月内，患者应每月监测1次ALT 和HBV 标志物（包括HBV DNA 水平），以及时发现早期复发（Ⅰ）。其后对于肝硬化和HBeAg 、HBV DNA 仍为阳性的患者每3个月监测1次；对于治疗应答者，随后每6个月监测1次（Ⅱ）对于无应答的患者,应继续监测以明确是否发生延迟应答；如有指征，再次治疗。 建议8：明确的治疗时间α- 干扰素：HBeAg 阳性患者的疗程为4 ~ 6 个月，HBeAg 阴性者疗程至少为1年（Ⅰ）聚乙二醇干扰素：HBeAg 阳性患者的疗程至少为6个月（Ⅱ），HBeAg 阴性患者的疗程为12 个月（Ⅰ）胸腺肽α1 ：6个月（Ⅰ）治疗结束后应进行6 ~ 12 个月的随访观察建议9：何时停用口服抗病毒药物HBeAg 阳性患者：出现HBeAg 血清学转换后，间隔至少6个月的2次HBV DNA 检查均为阴性（Ⅱ）HBeAg 阴性患者：尚不明确，如果连续3次每次间隔6个月检测HBV DNA 均为阴性，可以考虑停药（Ⅱ）建议10 ：育龄期女性患者非妊娠期间建议选择干扰素治疗，治疗期间应避免妊娠（Ⅵ）如在口服抗病毒药物治疗期间妊娠，可继续应用妊娠药物分级B级的抗病毒药物*治疗（Ⅵ）*: 经动物实验研究未见对胎儿的危害。无临床对照实验，没有得到有害证据建议11 ：合并感染HIV 的患者不同时抗HIV 治疗：可考虑阿德福韦酯、替比夫定或干扰素同时抗HIV 治疗：在积极抗逆转录病毒疗法的方案中应包括替诺福韦或替诺福韦联合拉米夫定的治疗（Ⅱ）建议12 ：合并感染HCV 或HDV 的患者先确定哪一种病毒占致病主导地位,然后进行相应治疗（Ⅲ）建议13 ：肝功能失代偿的患者对于濒临或已出现肝功能失代偿的初治患者可选择拉米夫定治疗（Ⅱ）亦可选用恩替卡韦和替比夫定（Ⅲ）应尽早开始治疗不适合选用干扰素治疗建议14 ：免疫抑制或化疗在接受免疫抑制剂或化学治疗前,患者应筛查HBsAg  如HBsAg 阳性，在开始免疫抑制剂治疗或化疗时就预防性应用直接抗HBV 药物，直至免疫抑制剂治疗或化疗结束后至少12 周（Ⅰ）建议15 ：耐药患者拉米夫定耐药：加用阿德福韦酯（Ⅰ），亦可改用恩替卡韦（1 毫克/日）（Ⅰ）替比夫定耐药：加用阿德福韦酯（Ⅵ）阿德福韦酯耐药：如未用过拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦，可加用或改用上述药物（Ⅲ）亦可选择干扰素治疗 建议16-1 ：肝移植术前发生乙肝相关肝衰竭而需要肝移植的患者，如HBV DNA 阳性，应接受核苷（酸）类似物治疗（Ⅱ）此举可使一些患者避免肝移植，并能预防移植后再感染（Ⅱ）建议16-2 ：肝移植术后拉米夫定加小剂量乙肝免疫球蛋白（HBIG ，400~800 U ，i.m. 每日1次；1周之后400~800 U ，每月1次，长期使用）可安全有效的预防移植物HBV 再感染（Ⅱ）拉米夫定联合阿德福韦酯也可用于预防治疗（Ⅱ）后期（移植术后至少12 个月后）以阿德福韦酯替代HBIG 可安全而经济的预防移植物HBV 再感染（Ⅱ）低风险患者*可考虑在后期改为拉米夫定单药预防治疗（Ⅰ）*: （1）移植前HBV DNA 阴性（2）原发性抗-HBs 达到保护水平建议16-3 ：抗-HBc 阳性的供肝者未受HBV 感染的患者接受抗-HBc 阳性个体的供肝时，应长期接受拉米夫定或HBIG 的预防治疗待决领域及问题-Ⅰ在制定治疗方案时，是否将HBV 基因型的检测作为常规项目？如果对直接抗病毒药物治疗的应答（第24 周？）不令人满意，应该怎么处理？对患慢性乙型肝炎的儿童应该采取什么样的治疗方案？是“必须治疗”还是仅仅“有应答的可能性”？待决领域及问题-Ⅱ对于合并慢性HDV 感染的乙肝患者有无更有效的治疗方法？撤减激素法、核苷（酸）类似物冲击疗法或者其他免疫调节方法及药物究竟能起到什么样的作用？如何联合用药能够最理想的提高疗效？各种治疗方案的成本效益。APASL 共识声明综述文章Hepatol Int ，2008 年6月演讲/探讨/辩论APASL 年会，2008 年3月最后声明Hepatol Int ，2008 年9月（网站自2008 年4月起更新）HBsAg (+) HBeAg (+) HBV-DNA >2×104 IU/ml ALT40y 肝活检/治疗+ AFP & B 超/6m ALT>ULN HBV-DNA >2×103 IU/ml HBV-DNA <2×103 IU/ml HBeAg (-) ALTULN <2× <2× ULN 复查/1-3m 考虑失代偿复查/3m 复查/6m 其它因素? 复查/6m Yes No  核苷类似物应答停药/监控IFN or 核苷类似物无应答考虑其他治疗方案>40y 肝活检/治疗+ AFP & B 超/6m ALT( HBeAg) 或HBV DNA/3 个月HBV-DNA ＜104cp/ml 肝硬化代偿失代偿HBV-DNA ＞104cp/ml 抗病毒治疗考虑肝移植肝炎发作ETV Ldt LAM 干扰素治疗ETV ADV Ldt LAM 肝癌检测：AFP 、B超/3 －6个月对症支持治疗ETV Ldt LAM ADV Yes No * * 廖云范，医学博士澳大利亚中国印度印度尼西亚日本韩国马来西亚新西兰巴基斯坦菲律宾新加坡台湾泰国越南路线图开始治疗第12 周评估早期应答病毒学应答原发治疗失败依从患者非依从患者第24 周评估治疗有效的早期预测指标HBV-DNA 阴性完全病毒学应答300≤HBV DNA ≤104 部分病毒学应答HBV DNA≥104cp/ml 不充分病毒学应答*HBV DNA 水平是治疗产生应答的最有力指标Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890-897 “Naive”“LAMR”图片来源: Zoulim F JVH 2007  术语定义ALT  正常高值血清ALT 0.5 ~ 1×ULN  正常低值血清ALT ≤0.5×ULN  轻度升高血清ALT 1 ~ 2×ULN  临床反跳伴有ALT 升高或肝脏组织学恶化的病毒学反跳当患者体内存在病毒复制、ALT 水平持续正常或轻度升高时，不必治疗，但应排除进展期肝纤维化或肝硬化患者。肝纤维化或肝硬化患者需要接受密切随访，每3 ~ 6 个月接受肝细胞癌相关检查（Ⅰ）