重症感染的重要性细菌耐药机制及ICU 细菌流行情况重症感染的治疗策略 －感染灶的充分引流 －早期经验性治疗 －正确的目标性治疗Sepsis = Infection+SIRS  infection 损伤SIRS  sepsis severe sepsis septic shock MODS/ MOF Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of pats admitted to ICU with sepsis Sepsis in worldwide Annual incidence of severe sepsis: 3 cases/ 1,000 Kill: 1,400 people worldwide /d 25 people /h Moreover, No. of sepsis pats is projected to increase by 1.5% per annum  严重感染的病死人数超过乳腺癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌的总和严重感染vs AMI: 发病率相同，病死率明显高Surviving Sepsis Compaign 拯救Sepsis 运动全球Sepsis 的发病率和死亡率均很高，耗费大量的人力物力呼吁全球医务专业人员和组织、政府、卫生机构甚至公众支持该行动Improve survival in severe sepsis AIM: 5 年内Sepsis 死亡率减少25% Develop guidelines  Bedside clinician could use to improve outcome in severe sepsis ans septic shock Guidelines for management of severe sepsis/ septic shock Initial resuscitation: early goal-directed therapy Diagnosis: appropriate culture Antibiotic therapy: Early broad-spectrum, reassessed 2-3d Source control: Fluid therapy: colloids=crystalloids,VLT Vasopressors: After VLS, NE vs Dopa, Low-dose dopa is not , cath for vaso Inotropic therapy: low CO-dobu, high CO is not Steroid: low dose rhAPC: APACHE II >25, sepsis-induced ARDS/MOF and no bleeding risk Guidelines for management of severe sepsis/septic shock Blood product administration: target Hb 7-9g/dl, EPO only in renal failure Mechanical ventilation: Ppla<30, Hypercapnia, optimal PEEP, Prone position Sedation, analgesia and NBMs: Protocol Glucose control: <150mg% Renal replacement: Bicarbonate: pH < 7.15 DVT: UH/LMWH Stress ulcer prophylaxis: H2blocker To use the management guidelines To evalute the impact on clinical outcome of severe sepsis Epidemiology 2nd most common nosocomial infection  5-10 cases/ 1000 admissions 6- to 20-fold higher in those mechanically ventilated 25% of all ICU infections >50% of all antibiotics prescribed for this indication High morbidity and mortality  33-50% attributable mortality Frequently polymicrobial Gram-negative bacilli frequently p redominate  Antibiotic resistance complicates management 重症感染的重要性细菌耐药机制及ICU 细菌流行情况重症感染的治疗策略－感染灶的充分引流－早期经验性治疗－正确的目标性治疗MRS  耐苯唑西林，对Vaco 敏感性降低VRSA PRP  耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌VRE  耐万古霉素的肠球菌ESBL 产生超广谱β-Lac 酶的KPN 和Eco AmpC 持续高产AmpC 酶的阴沟、肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌细菌的抗生素耐药机制改变细胞膜的通透性使抗生素渗透障碍产生灭活酶和钝化酶改变抗生素作用靶位ESBLs Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase 对三代头孢菌素如头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟或氨曲南的抑菌圈减小(R 、I、S) 加克拉维酸可使抑菌圈扩大(≥5 mm) 如为ESBL ，应报告所有青霉素类，头孢菌素类，氨曲南耐药，即使体外敏感，也应视为耐药ESBLs 产生/增加的原因3 年北京30 家医院他啶和噻肟消耗量肺克和大肠对他啶和噻肟的耐药率32 个医院1994-2001 年大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生ESBLs 百分率ESBLs 对重症感染患者的预后有明显影响临床研究证明：ESBL 组死亡率(40%) 明显高于无ESBL 组(18% ）抗生素应用与AmpC 突变抗生素种类	 治疗后耐药的发生率三代头孢菌素	 19%(6/13) 氨基糖苷类	 1%(1/89) 亚胺配南		 0%(0/17) 其他			 0%(0/33) 最初敏感的菌株，经治疗后出现耐药三代头孢选择出高产AmpC 耐药菌的速度使用的出现耐药的MIC( 治疗前)	MIC( 治疗后)	 抗菌药物 抗菌药物抗菌药物mg/ml	mg/ml	 使用天数 头孢唑肟头孢唑肟8	32	4 	 头孢他啶，庆大霉素头孢他啶≤2	>16	5 头孢噻肟，阿米卡星头孢噻肟≤4	>32	6 头孢噻肟，庆大霉素头孢噻肟8	32	7 	 头孢噻肟头孢噻肟≤4	>32	16 头孢他啶，妥布霉素头孢他啶≤2	>16	18 AmpC酶流行情况产AmpC 酶耐药菌引发的临床后果更加严重产AmpC 霉肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍持续高产AmpC 酶的对策中重度感染应选择的抗生素：碳青霉烯类、四代头孢、氟喹喏酮类、氨基糖苷类避免使用第三代头孢、酶抑制剂复合药	 ESBLs 与高产AmpC 的差异			ESBLs 	 高产AmpC 耐药谱	 多重		 多重三代头孢	 耐药		 耐药四代头孢	 部分敏感	 敏感棒酸		 敏感		 不敏感哌酮/舒巴坦多敏感	 耐药	 PIP/ 三唑	 多敏感	 耐药头霉素	 敏感		 耐药碳青霉烯类	 敏感		 敏感SSBL--24 株阴沟肠杆菌的耐药情况酶型		 株数三嗪 他啶吡肟亚胺配南AmpC+		14	 14	 14	 0	 	0 ESBL+		4	 4	 2	 4	 	0 AmpC+ESBL+	5	 5	 5	 2		0		 						From PUMC hospital NPRS-7 年最常见的G- 菌（株数）NPRS-7 年最常见的革兰阴性菌（株数）MDR －Multi-Drug-resistance G- 菌对四类抗生素中3/4 类耐药Ceftazidine, Ciprofloxacin, Gentamicin, Imipenem Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter species ESBLs/AmpC G+ MRSA 非发酵糖细菌1994-2001 年，全国32 家医院ICU 分离的10279 株G- 菌中，分离4450 株非发酵糖细菌) 铜绿假单孢菌的耐药性(2001 年) 不动杆菌属的耐药性(2001 年) 7年嗜麦芽窄食单胞菌耐药率变迁(%) 肠肝菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性非发酵革兰阴性杆菌对三种碳青霉烯的敏感性G- 杆菌耐药对预后的影响Prospective cohort study. Dec 1996 to Sep 2000 Inpatient surgical wards at a university hosp N=924 pats with GNR infections Outcomes were compared between GNR infections with and without antibiotic res rGNRs: resistant to one or more of the following all aminoglycosides, including amikacin all cephalosporins all carbapenems all fluoroquinolones rGNR: 入住ICUMVCRRT 抗生素更换 住院时间 病死率铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属时间：1994 年～2001 年医院：4～14 家菌株：554 ～1949 株菌株数554 1048  1348 1542 1291 1678  1949 总菌株1994 ～2001 年主要抗菌素对革兰阴性菌敏感率变化趋势敏感率％1994 ～2001 年亚胺培南等主要抗菌素对革兰阴性菌敏感率变化趋势敏感率％铜绿假单孢菌46.9% 31% 9.2% 1.7% 1.5% 不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌产碱杆菌黄杆菌属洋葱伯克霍尔德菌1.7% 1994 －2001 年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁中华医学杂志,2003,83(5):385-390 近3年, 非发酵糖细菌的比例从41.2% 升高到47.9% 铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌分别位居1、4、7位22%  头孢哌酮/ 舒巴坦哌拉西林/ 三唑巴坦亚胺培南15% 16% 14% 19% 15% 头孢他啶头孢吡肟阿米卡星1994 －2001 年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁中华医学杂志,2003,83(5):385-390 46% 3%  头孢哌酮/ 舒巴坦哌拉西林/ 三唑巴坦亚胺培南16% 44% 44% 35% 42% 头孢他啶头孢吡肟阿米卡星头孢噻肟头孢曲松48% 1994 －2001 年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁中华医学杂志,2003,83(5):385-390 R% 1994 －2001 年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁中华医学杂志,2003,83(5):385-390  肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性中国抗感染化疗杂志2002 年3月30 日第二卷第一期(3051) (357)  (2118) (208) (1143) ( 22) 微生物学资料李家泰中华检验医学杂志, 2005, 28(1): 25  非发酵革兰阴性杆菌对三种碳青霉烯的敏感性中国抗感染化疗杂志2002 年3月30 日第二卷第一期(1790) (169) (1365) (142 ) (323)  微生物学资料李家泰中华检验医学杂志, 2005, 28(1): 25 Crit Care Med 2003; 31:1035–1041 * * 严重感染的抗感染策略邱海波 东南大学医学院附属中大医院东南大学急诊与危重病医学研究所内容提要细菌侵入临床体征感染过程CCM, 2003, 31: 2742 巴塞罗那宣言ESICM SCCM ISF 2002 年10 月2日, 西班牙第一阶段/Phase I 第二阶段/Phase II ESICM SCCM ISF AACCN/ACCP/ACEP/ATS/ANZICS/ESCMID/ERS/SIF Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555 第二阶段/Phase II 第二阶段/Phase II 第三阶段/Phase III ESICM SCCM ISF AACCN/ACCP/ACEP/ATS/ANZICS/ESCMID/ERS/SIF Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia This official statement American Thoracic Society (ATS) And Infectious Diseases Society of America (ISDA) Approved by the ATS Board of Directors, December 2004 and the IDSA Guideline Committee, October 2004 Am J Respir Crit Care Med 2005, 171. 388–416 Chastre J, Fagon JY. Am J Respir Crit Care 2002;165:867 Tablan OC, et al. MMWR Recomm Rep 2004;53(RR-3):1-36 内容提要细菌耐药-- 全球性难题年kg 年(初代分离株数) R% 大肠杆菌肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌101 66 319 263 260 229 356 270 300 150 158 164  数字为株数%  年（P=0.06) 抗生素治疗过程中诱导产生并可选择出持续高产AmpC 突变体第三代头孢菌素是弱诱导剂，但具有选择去阻遏突变株作用β- 内酰胺酶抑制剂均不能抑制AmpC 酶相反，克拉维酸是强诱导剂突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，对β- 内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药碳青霉烯对AmpC 酶高度稳定，没有选择去阻遏突变株作用I型β- 内酰胺酶(AmpC 酶) Joseph W. Chow, et al. Ann Int Med, 1991, 115(8):585-590  三代头孢不仅可诱导ESBLs ，也可选择出AmpC 高产AmpC 肠杆菌耐药与三代头孢使用的关系三代头孢使用4-18 天后就可选择出高产AmpC 霉肠杆菌耐药菌Joseph W. Chow, MD, et al. Annals of Internal Medicine. 1991; 115:585-590 约30-50% 肠杆菌属( 弗劳地枸橼酸菌,沙雷氏菌)高产AmpC 酶131株三代头孢耐药的E coli的耐药分析ESBL’s 	 	13.7% 高产AmpC 		34.0% 其他酶机制	6.5% JAMA 2000 产AmpC 酶细菌感染的患者死亡率更高死亡率% 15% 32% P=0.03 非耐药菌产AmpC 霉耐药菌Joseph W. Chow, MD, et al. Annals of Internal Medicine. 1991; 115:585-590 AmpC 酶Inoue K, et al. Chemotherapy 1995, 41(4): 257-266 超级内酰胺酶耐药(SSBL) Super Spectrum Beta Lactamases ESBLs/ 高产AmpC 酶位于同一细菌或细菌质粒Sheet3
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图表1
死亡率非ESBL
ESBL
非ESBL
死亡率.00
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死亡率死亡率非ESBL
ESBL
.00
.00
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Chart2
亚胺培南美罗培南帕尼培南大肠埃希敏感耐药变形克雷伯枸橼酸肠杆铜绿假单胞假单胞菌属黄杆菌属不动杆菌嗜麦芽窄食普罗威登大肠埃希变形克雷伯枸橼酸肠杆普罗威登亚胺培南0.00
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美罗培南0.00
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帕尼培南0.00
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