药品风险管理 的技术标准与规范 提纲风险(risk) ：指现实生产、经营和生活中人们面临的导致伤害或损失等不测事件的可能性(potential harm) 风险：指某一不利事件将要发生的概率(probability) 风险：指导致一个组织或机构日常工作出现不稳定或出现中断的一系列事件企业风险定义：指未来的不确定性对企业实现其经营目标的影响《中央企业全面风险管理指引》国务院国有资产监督管理委员会2006 年6月20 日风险的特征：客观性-不以人的主观意志为转移的客观存在偶然性-不经常发生，受偶发因素的影响可变性-随人类生活、社会经济结构变动和科技事业的发展，风险频度和程度可变，且可能诱生新的风险未来不确定性-对未来某一个时间段内可能发生的多种因素无法或尚未准确把握社会普遍性-可发生于社会生活各个领域，并可对社会生活产生广泛影响风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法《风险管理与保险》威廉斯& 汉斯(1964) 风险管理(risk management) ：人们对风险进行识别、分析、估计和处理的过程风险管理--- 专门的管理学科通过有效组合各种相关技术(系统的、有计划的操作过程)，有效控制风险，妥善处理风险所致损失的后果，以期以最小成本获得最大安全保障全面风险管理：围绕总体经营目标在企业管理的各个环节和经营过程中执行风险管理的基本流程培育良好的风险管理文化建立健全全面风险管理体系(风险管理策略、风险理财措施、风险管理的组织职能体系、风险管理信息系统、内部控制系统) 为实现风险管理的总体目标，提供合理保证的过程和方法药品是保护人类健康的重要物质药品是特殊商品-- 具有作用的两重性药物作用的有效性致不良反应/不良事件的可能性药品使用具有个体化、专业化特征药品质量把握的专业化特征“药品安全”是一相对的概念，任何药品的使用都可能存在风险上市前药品评价存在局限性批准上市的药品有效性和安全性的结论，基于上市前在规定适应证下对目标人群的效益大于风险的评价结论上市前药品临床试验受试者样本量小、暴露时间相对短受试样本在年龄、性别和种族上存在局限性有关并发症、联合用药对用药效应的影响信息十分有限药品在真实用药条件下、大范围人群应用时，可能发现特异质人群的高风险以及许多未知的、不确定因素带来的影响。这就是实际的或潜在药品风险---- 药源性伤害的多源性药物的不良反应假, 劣药物应用所致伤害药物治疗错误所致伤害药物的急性、慢性中毒药物滥用所致伤害药物与化学品、其他药物及食物的不良相互作用扩大临床用药适应证所致药物不良事件药源性伤害( 风险) 的来源分析药品风险管理的程序(1) 风险识别（risk identification ）：依靠相关初始信息，对已知风险或潜在风险进行判断、归类和鉴定的过程风险评估（risk assessment ）：是对风险的性质、特点、频度和严重程度进行分析确定风险可接受性：可接受风险-- 可不必主动采取风险干预措施合理风险-- 通过实施风险控制措施，风险可得以降低，效益超过风险，达到靠近可接受水平不可接受风险，指风险可能导致的伤害严重，必须采取有效干预措施，以规避风险药品风险管理的程序(2) 风险干预( risk interference ) ：对产生风险因素进行有效控制，以预防、减轻、规避风险或转移风险风险交流( risk communication ) ：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关各方(stakeholders) 进行全面、连续的风险信息交流，是风险管理的重要组成部分风险管理活动评价( assessment of risk management) ：通过对风险干预效果的检查，评价上述各项工作是否符合风险管理预期目标，进而针对性加强或调整相关措施，以期达到风险预定管理目标目标教育及外展计划(targeted educationand outreach): 促进医务人员或患者实行合理用药；建立备忘系统( reminder systems): 对药品调剂、医师处方、患者用药的登记；医师新药知识的认知、患者对药品说明书认知的确认记录，以减少不合理用药及用药错误的风险动态链接系统(performance linked access systems) ：对少数有特别价值的高风险药品，实行使用、检验相关信息链接，以保证医药学工作者正确处方、正确调剂、合理用药，发挥药品最大效益，实现风险最小化依据药品临床研究或上市后监测的安全信息、已知风险人群用药的风险/效益比、药品ADR 的性质及可预防程度以及可能获得的药品效益等因素，选定少部分代表性药品优先实施风险最小化计划使用药物流行病学方法对药品上市后收集的安全性数据进行分析和评估药品不良事件的因果关系使用药品登记记录(registries) 系统对需多种途径收集医学信息的药品进行登记记录，以评价影响ADR 的因素使用问卷调查(surveys) 以评价医患双方对合理用药的认知状况推荐药品安全信号报告的格式和规范为有异常药品安全信号的药品制定药品警戒计划《ADR 报告和监测管理办法》中药品不良反应定义: “合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。”根据定义，ADR 为合格药品的固有属性，不同于用药错误及药品质量问题引发的有害事件. 强调ADR 定义, 有利将ADR 报告内容与医疗事故，药品质量问题区别对待实施ADR 报告和监测，有利于全面认识药物作用的两重性（有效性、安全性），并据此制定相应防制措施。数据挖掘( data mining ) ：从大量不完整的或随机数据中，提取隐含其中的、人们事先不知、但却具潜在价值的信息和知识的过程数据挖掘利用统计学方法对所报告药品不良事件信息进行系统检验，以期为判断某药品是否存在超过背景水平的不良事件，提供更多信息鉴定药品与不良事件的关联药品说明书未标明的不良事件，严重不良事件尤然；药品说明书已标明不良事件的严重程度明显增加；发生罕见严重不良事件；药品间药品与食物间的不良相互作用；识别出尚未认知的危险人群；药品名称、标签、包装或使用上的混乱等药物流行病学观察性研究确定药品潜在的安全性风险建立我国药品风险管理的新模式ADRs 报告和监测是药物风险管理的基础31 ADR 报告和监测是早期获取药品安全信号的唯一途径，是上市后药品临床安全性评价的重要基础ADR 志愿报告体系的功能取决于ADR 报告率高低和信息质量优劣ADR 志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门的精心组织和领导、医药界同仁及民众的积极参入当ADR 报告率达到一定高度，报告质量基本反映所报病例的实际情况，ADR 报告制度才可能发挥有效预警作用ADRs 报告和监测是药物风险管理的基础(1) 32 《药品不良反应报告和监测管理办法》技术要点：报告主体：药品生产、经营企业和医疗卫生机构填报《药品不良反应/事件报告表》：ADR 记录、调查、分析、评价的基础新的或严重ADR 的不良反应报告和群体不良反应报告：应及时报告、分析和评价药品生产、经营企业和医疗卫生机构，对本单位生产、经营、使用的药品所发生的不良反应进行分析、评价，并采取有效措施减少和防止药品ADR 重复发生ADRs 报告和监测是药物风险管理的基础(2) 33 《药品不良反应报告和监测管理办法》技术要点：省、自治区、直辖市药品ADR 监测中心：对药品ADR 报告进行核实，作出客观、科学、全面的分析，提出关联性评价意见，分析评价意见上报国家ADR 监测中心，作进一步分析评价风险管理措施：根据分析评价结果，SFDA 采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用；对ADR 大或其他原因危害人体健康的药品，应撤销该药品批准文件；已被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理上述要点体现了上市药品风险管理的基本内容34 (2004. 3 ）ADRs 报告和监测是药物风险管理的基础(3) 35 《药品不良反应/事件报告表》包括药品不良事件(ADE) ，但未就ADE 作出相关定义办法附则的限制，使有的医药工作者和ADR 监测人员，并不认为“报告和监测”应包括伪劣药品、用药错误等所致ADE 造成的人为风险现有《办法》用于上市后药品风险管理存在固有局限性引入药物警戒观念，可作为我国近期修订完善《ADR 报告和监测管理办法》实行国家《ADR 报告和监测管理办法》全面引入药物警戒(pharmacovigilance) 观念《药品不良反应/事件报告表》的质与量实施药品风险管理的基础11 药品安全性信号( safety signal) ：ADE 经识别和评估，认定与某一上市药品的使用存在关联性病例报告质量直接影响药品安全性信号的判定良好的“ADE 病例报告”要点：不良事件经历(症状体征起始时间)；可疑药品的相关细节(批号、剂量、用药日期、使用持续时间及合并用药状况)；(3) 患者特征(年龄、性别、种族)及疾病状况；(4) 事件的诊断，包括诊断依据；(5) 事件病程和患者的转归；(6) 事件对撤药试验和再次给药试验的反应。为获取药品ADE 真实完整的信息，对严重ADE 尤其是药品使用时未知ADE ，应主动访视并获取医疗记录。病例系列集的建立和汇总分析37 病例系列集(case series) 构成：根据病例定义( case definition) 检索，收集补充病例，汇总病例系列集的临床信息，以对潜在风险作定性评估病例系列集包括信息: (1) 不良事件的临床和实验室表现; (2) 不良事件患者人口统计学特征; (3) 暴露持续时间; (4) 暴露发生至不良事件出现的时间; (5) 用药剂量和用药途经以及与说明书规定的关系; (6) 伴随用药与伴随疾病；(7) 出现不良事件患者用药批号38 数据挖掘鉴定药品与不良事件的关联性39 值得进一步调研的安全性信号14 计算药品不良事件报告率分子：以某地区或全国一药品不良事件全部病例数分母：以某地区或全国暴露用药的全部病例数的估计值在无法获得全国暴露用药全部病例数的估计值时可用处方数及产品销售量作为替代指标。鉴于分子、分母都具不确定性，故其意义具局限性，意义：对评估药品不良事件具有一定价值药物流行病学观察性研究：病例对照研究、队列研究意义：评估发病率，对评估药品有关事件的相对风险有重要意义* * 曾繁典华中科技大学同济医学院2007. 11. 30 1 2 孟加拉热带风暴---www.book118.com 风险3 孟加拉强热带风暴--- 大自然不可抗拒风险4 风险、风险管理概念药品风险管理的概念药品风险管理的程序美国的药品风险管理药品风险的类型药品风险管理的技术标准与规范药品不良反应报告和监测管理办法药物警戒(pharmacovigilance) 观念药品不良事件自愿报