第3 章药物代谢动力学Chapter 3 Pharmacokinetics 掌握药物在体内跨膜转运规律和影响因素吸收、首关消除、肝药酶及肝肠循环生物利用度一级消除动力学的概念、特点、基本公式半衰期、表观分布容积、稳态血药浓度熟悉主动转运、易化扩散分布：血浆蛋白结合率、药物与血浆蛋白结合的特点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂零级消除动力学的概念、特点、基本公式消除速率常数、血浆清除率、负荷剂量药物代谢动力学( pharmacokinetics) Pharmacokinetics 简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。第一节药物的体内过程Process of Drug in the Body 药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。药物体内过程包括药物的吸收( absorption)、分布( distribution)、代谢( metabolism) 和排泄( excretion)，即ADME 四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除( elimination)。一、药物的转运转运的类型主动转运Active Transport 简单扩散易化扩散Simple diffusion 主要影响因素为体内大多数药物的转运方式主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响脂溶性强的药物容易跨膜转运水溶性强的药物难于跨膜转运离子障ion trapping 离子型药物被限制在使其变成离子膜的那一侧，不可自由穿透。即非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。许多药物是弱酸或弱碱性的弱酸性或弱碱性药物的离子化程度由其pKa 及其所在溶液的pH 而定。pKa: 药物在溶液中50 ％离子化时的pH 吸收Absorption 药物自给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程药物作用的快慢与其吸收速度相关（一）胃肠道给药方式吸收部位口服（per os ）小肠粘膜舌下（sublingual ）颊粘膜直肠（per rectum ）直肠粘膜首关消除first pass elimination First Pass Elimination 药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物在通过肠黏膜及肝脏时被灭活代谢，使进入体循环的药量减少，药效也随之下降的现象（二）注射给药静脉注射intravenous injection, iv 静脉滴注intravenous infusion, iv in drop 肌内注射intramuscular injection ，im 皮下注射subcutaneous injection, sc （三）呼吸道给药吸收迅速，不受首过影响（四）经皮给药分布Distribution 药物通过血液循环向全身各部输送的过程影响因素：体液的pH 和药物的理化性质与组织蛋白的亲和力局部血流量血浆蛋白结合率特殊细胞屏障（血脑、血眼、胎盘）体液pH 与药物pKa 胞内pH7, 胞外pH7.4 弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑→血，再肾排出与组织的亲和力大多数药物在体内的分布是不均匀的，呈现一定的器官选择性药物的一种储存现象不可逆的组织结合与药物的不良反应有关器官血流量与再分布药物再分布redistribution 血浆蛋白结合率血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数D D+P DP 暂时失活、可逆性、动态平衡、临时储库特异性低、竞争结合、置换现象血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒特殊细胞屏障某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障血脑屏障( blood-brain barrier) 血眼屏障( blood-ocular barrier) 胎盘屏障( placental barrier) 血脑屏障在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。血眼屏障循环血液与眼球内组织液之间的屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度大部分眼病的有效药物治疗是局部给药胎盘屏障胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。所有药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。(三)生物转化( biotransformation) 药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为生物转化或药物代谢主要器官肝脏本质：药物在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新的化合物生物转化过程Ⅰ相氧化( oxidation)、还原( reduction)、水解( hydrolysis)，极性增加，大多数药物失活主要酶：肝药酶( cytochrome P450, CYP) Ⅱ相结合( conjugation) ，极性进一步增加主要酶：葡萄糖醛酸转移酶肝药酶即肝微粒体细胞色素P-450 酶系统，由70 余种同功酶构成，是一类非专一性酶，主要存在于肝细胞内质网中，参与数百种药物的生物转化。主要特点生物转化的主要酶选择性低、活性有限变异性较大，个体差异大易受药物诱导或抑制（药物相互作用）酶诱导和酶抑制能够增强CYP 酶活性的药物称为酶诱导剂( enzyme inducer) 能够减弱CYP 酶活性的药物称为酶抑制剂( enzyme inhibiter) 合用药物时，酶诱导剂可使合用药物的效应减弱，而酶抑制剂可使合用药物效应增强(四)排泄Excretion 药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。主要器官：肾脏排泄的特点：大多为被动转运，少数属于主动转运药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成不良反应排泄器官功能障碍时均能引起排泄速率减慢，使药物蓄积、血浓度增加而导致中毒，此时应根据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔1. 肾脏排泄Renal excretion 肾小球滤过( glomerular filtration) 或／和肾小管主动分泌( active tubule secretion) 进入肾小管腔内，此时，非离子化药物可再透过生物膜由肾小管被动重吸收( passive tubule reabsorption )。影响肾脏排泄的因素改变尿液pH 值可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而调节药物重吸收程度经肾小管主动分泌的药物，如果将由同一载体转运药物合用时，可发生竞争性抑制( competitive inhibition) 现象（丙磺舒+ 青霉素）2. 胆汁排泄Biliary excretion 肝肠循环hepato-enteral circulation 由肝细胞分泌到胆汁中的某些与葡萄糖醛酸结合型的代谢产物，经胆汁排泄到小肠后被肠道细菌水解成为原型药物，又被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环的这种现象3. 肠道排泄主要为未被吸收的口服药物随胆汁排泄到肠道的药物由肠粘膜主动分泌排入肠道的药物4 肺排泄是某些挥发性药物的主要排泄途径影响因素：药物的血中溶解度肺血流量呼吸速率5. 其他途径排泄许多药物可通过唾液、乳汁、汗液、泪液排泄临床意义：在临床上就可测定唾液中的药浓度来进行血药浓度监测。弱碱性药物在乳汁中可达较高浓度，通过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。第三节房室模型Compartment Model 是药动学研究中按药物在体内转运速率的差异，以实验与理论相结合设置的数学模型是一种抽象地假设机体是一个不分具体器官或组织、只按药物转运速率划分为不同房室的系统一室模型one compartment model 假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分布于整个房室，并以一定的速率从该室消除单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除二室模型two compartment model 假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室(血流量少的器官如骨、脂肪) 单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相第四节体内药量变化的时间过程 药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此称药物的时量关系时间为横坐标，药物浓度(或对数浓度) 为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度—时间曲线图( concentration-time curve，C -T)，也称时量曲线。药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值称为药峰浓度(peak concentration,Cmax) 达到药峰浓度所需的时间即为达峰时间(peak time,tmax) 反映药物吸收快慢的重要指标血药浓度-时间曲线下面积 area under the curve ，AUC 横坐标轴和药时曲线之间所围成的面积简称曲线下面积表示吸收进入血循环药物的相对量求参数，如CL 、生物利用度第五节药物消除动力学代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除（elimination ）体内某一部位的药物减少速度dx/dt 与该部位药量C的关系符合：dC/dt=-kCN （N≧0 ）恒比消除（一级速率过程）first-order rate process 单位时间内体内药物按恒定比例消除公式为：(1) 公式中Ｃ的指数为1，因此称此速率类型为一级速率或一级动力学( first-order kinetics ) first-order kinetics 药代动力学特征药物的消除速率与当时的药量或浓度一次方成正比（恒比消除）C-t 图为指数衰减曲线，lgC-t 图为直线同一药物t1/2 恒定，与剂量无关（t1/2=0.693/k), 增加剂量不能延长药物作用的维持时间大多数药物按此消除恒量消除（零级速率过程） zero-order rate process 单位时间内体内药物按恒定的量消除。公式为：∵＝１∴因其C 的指数为零，所以称为零级速率或零级动力学( zero-order kinetics)。zero-order kinetics 药代动力学特征药物的消除速率与当时的药量或浓度无关（恒量消除）C-t 图为直线，lgC-t 图为指数衰减曲线t1/2 与当时的药量或浓度有关，并与之成正比（t1/2=C0/2k0), t1/2 随C下降而缩短（剂量依赖半衰期）发生于体内药量相对过高时非线性消除（米—曼氏速率）少部分药物小剂量时以一级速率消除，而在大剂量时以零级速率消除。描述这类药物的消除速率需要将两种速率类型结合起来，通常以米- 曼氏方程式描述，即Michaelis-Menten 方程式。第六节药动学参数及其意义Pharmacokinetic Parameters 表观分布容积( Apparent volume of distribution，Vd) 假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位常用L／kg，也有用L 静注推注时：式中D０为已知的给药量，C０为初始浓度；D 和C 则是任意时间体内药量与血药浓度。Vd 的意义用来估算血容量及体液量反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度根据药物的分布容积调整剂量血浆清除率 ( Plasma clearance，CL) 单位时间内机体或某消除器官能消除相当于多少容积血浆中所含的药物，单位为：L·h-1 或L·kg·h-1。CL 总＝CL 肝＋CL 肾＋CL 其他反映机体清除药物的能力，与机体的肝、肾等清除药物的器官的功能状态密切相关生物利用度 (bioavailability ，F) 药物经血管外(extravascular, ev) 给药后能被吸收进入体循环的百分数绝对生物利用度相对生物利用度稳态血药浓度属于一级动力学消除的药物，在恒量恒速重复多次给药4~5 个