医疗方面1. 南京市临床重点学科2. 中德肿瘤治疗中心3. 肿瘤多学科会诊中心4. 开展标准化治疗与基因指导下个体化治疗5. 开展“热化疗”“聚焦超声治疗”“微波消融”治疗6. 南京医学会肿瘤专业主任委员单位@ 欢迎来鼓楼医院进修临床肿瘤专业@ 科研教学主编《恶性肿瘤精确诊断与治疗技术》2006 出版主编《现代肿瘤化疗手册》2000 出版三大研究方向--- 肿瘤靶向治疗新技术--- 基因指导下肿瘤个体化化疗新技术--- 抗肿瘤中药的筛选与机理研究南京大学南京医科大学博士生培养单位南京中医药大学@ 欢迎来鼓楼医院攻读博士、硕士学位@ 消化系肿瘤：基因指导下“个体化治疗”临床应用高级研讨会肺癌：基因指导下“个体化治疗”临床应用高级研讨会规模：30 人时间：2006 年12 月地点：南京大学附属鼓楼医院网址：www.book118.com 第一：什么是“药物相关基因指导下个体化疗”第二：化疗药物与相关基因简介第三：肺癌的“药物相关基因指导下个体化疗”临床研究第四：消化系肿瘤的“药物相关基因指导下个体化疗”临床研究第五：南京大学临床肿瘤研究所的工作简介药物基因组学：将全基因组技术（即基因表达数据）用于预测一个患病个体对一个/一组药物的敏感性或抵抗性。减少药物积聚；通过共扼结合去除药物毒性；提高对铂类药物诱导产生的DNA 加合物的耐受性；提高DNA 修复能力（DNA repair capacity ）。碱基切除修复（base excision repair, BER ）DNA 双链断裂修复	 （DNA double strand break repair, DDSBR ）错配修复（mismatch repair, MMR ）核苷酸切除修复（nucleotide excision repair, NER ）核苷酸切除修复（nucleotide excision repair, NER ）铂类药物疗效相关基因(总结）ERCC1(excision repair cross - Complementing 1) ERCC1 mRNA 水平与铂类的敏感性密切相关，可以当成铂类化疗效果的独立预测指标。BRCA1(breast cancer 1) 参与DNA 修复，与铂类药物及作用于微管蛋白药物敏感性密切相关XRCC1 ( X-ray repair cross-complementing group 1) XRCC1 基因第399位密码子由CGG CAG 的变异可以导致编码的氨基酸由Arg Gln。变异型的DNA 修复能力提高，对铂类敏感性下降。XPD (xeroderma pigmentosum pomplementary group D) XPD 基因第751位密码子由AAG CAG 的变异导致氨基酸由Lys Gln。变异型的表型导致DNA 修复能力的提高，铂类敏感性下降。GSTP1 (Glutathione-S-transferase P1 ) GSTP1 基因密码子105 位缬氨酸(Val) 转变为异亮氨基酸(Ile) ，这一氨基酸的替换导致酶活性升高,铂类敏感性下降。肺癌〔回顾性〕〔前瞻性〕1. 欧美实验研究－铂类疗效与ERCC1mRNA 的表达水平相关铂类疗效与ERCC1 、XPD 、XRCC1SNP 相关2. 欧美临床研究－回顾性（Massachusetts General Hospital ）( Dana-Farber/Harvard Cancer Center ）( 多基因的SNP 意义大JCO 2004 ；22:2594 ）*. 亚洲临床研究－回顾性（韩国，109 例Lung Cancer 2004;44:311 ）ERCC1 Asn118Asn （C->T) C/C genetype 平均生存486 天C/T T/T *. 亚洲临床研究－回顾性（中国，151 例中华医学杂志2005;85:972 ）XPD751 与化疗近期疗效? －回顾性（中国，105 例癌症2004;23:865 ）XRCC1 399 Arg/Arg 基因型化疗有效率41.5% Arg/Gln 、Gln/Gln 有效率21.2% 〔XPD lys751gln 多态频率:北京文献lys/lys 84.9% 〕[ 江苏文献lys/lys 46.8%] 最新：SNP genotyping of ERCC1 118C/T and C8092A R.Rosell, ASCO, 2006  706 cis/doc-treated stage IV NSCLC patients MS according to 118 C/T SNP: T/T, 8.9 m; C/T, 9.5 m; C/C, 10 m (P = 0.51). C8092A SNP: C/C, 9.3 m; C/A, 10.2 m; A/A, 7.2 m (P = 0.05). S tratified by PS : PS 0: C/C, 15.9 m; C/A, 13.8 m; A/A, 8.7 m (P = 0.04). The uncommon A/A genotype predicts poor survival in patients of NSCLC treated with dis/doc. 胃癌/大肠癌：〔回顾性〕〔前瞻性〕胃癌回顾性研究石蜡组织－RNA 提取－realtimePCR －ERCC1mRNA level 胃癌ERCC1mRNA 参考值确定为0.2 。以该参考值为标准，高表达者铂类化疗后平均生存时间为5.8 个月；低表达者铂类化疗后平均生存时间为13.3 个月，统计学差异显著。该结果提示：胃癌“个体化疗”在鼓楼医院已经逐渐走向成熟－可以通过检查胃癌组织ERCC1mRNA 水平，指导临床选择化疗药物。大肠癌肺癌前瞻性研究：伦理学拟采用的方案均为常规一线使用的方案；肺癌：docetaxel/cisplatin ～docetaxel/gemcitabine 胃癌：5-FU / Oxaliplatin ～5-FU / Docetaxel 大肠癌：5-FU / Oxaliplatin ～5-FU / CPT11 * 只是在现今通行的一线方案之中，以铂类相关基因为参照，选择具体方案。* 铂类相关基因，以国外权威临床回顾性/前瞻性研究为依据，结果确切的，采纳。* 以上设计完全能保证：该项目至少不低于常规的一线化疗效果－－－伦理可行*国外临床研究－回顾性（ERCC1 118 SNP ）---------Clin Cancer Res 2005 进展期大肠癌（91 例）Oxa/5-FU 基因型例数Response rate T/T 30 61.9% C/T 41 42.3% C/C 20 21.4% 第四：消化系肿瘤的“药物相关基因指导下个体化疗”临床研究*国外临床研究－回顾性(GSTP1 snp ）（Univ. of Southern California ）--- . J Natl Cancer Inst. 2002; 94(12): 936-42 107 例接受5-FU+ 草酸铂化疗的转移性肠癌患者GSTP1 基因Val105Ile 的SNP 可导致酶活性升高,与患者总体生存率有关：GSTP1 Val105Ile mean survival Val/val 24.9m Val/Ile 13.3m Ile/ile 7.9m 第四：消化系肿瘤的“药物相关基因指导下个体化疗”临床研究*国外临床研究－回顾性(GSTP1 snp ）（Univ. of Hamberg ）---------- Br.J Cancer. 2005; Nov29 Advanced Gastric Cancer(52cases) GSTP1 Genotyping response mean survival Val/Val 67% 15m Val/Ile Ile/ile 21% 6m 第四：消化系肿瘤的“药物相关基因指导下个体化疗”临床研究*国外临床研究－回顾性（双中心联合基因检查）（Univ. of Hamburg + Univ. of Southern California ）----------Br J Cancer 2004;91:344 大肠癌含草酸铂方案化疗（106 例）No risk of dying risk of progression ERCC1-118 C/C 30 1 1 C/T 45 2.29 1.24 T/T 31 1.86 1.36 XPD751 lys/lys 40 1 1 lys/gln 53 1.87 1.13 gln/gln 13 2.24 1.25 GSTp1 –105 val/val 10 1 1 ile/val 47 1.82 1.22 ile/ile 49 2.96 2.13 XRCC1-399 arg/arg 44 1 1 gln/arg 51 1.07 0.95 gln/gln 10 1.58 0.99 第四：消化系肿瘤的“药物相关基因指导下个体化疗”临床研究国外临床研究－回顾性（双中心联合基因检查）（Univ. of Hamburg + Univ. of Southern California ）----Br J Cancer 2004;91:344 大肠癌含草酸铂方案化疗（103 例）No.of favourable polymorphisms No rrelative risk median survival(m) >=2 30 1 17.4 1 48 2.14 10.2 0 25 3.75 5.4 ERCC1-118 : C/C XPD751 : lys/lys GSTp1–105: val/val TS-3’UTR : +6BP/+6BP 第四：消化系肿瘤的“药物相关基因指导下个体化疗”临床研究第五：南京大学临床肿瘤研究所的工作简介对象：胃癌大肠癌肺癌回顾性研究前瞻性研究第五：南京大学临床肿瘤研究所的工作简介5.8 9 High, >0.2 13.3 19 Low, ≤0.2 Media Survival Time(months)* No. of patients ERCC1 expression 第五：南京大学临床肿瘤研究所的工作简介回顾性研究正在进行中第五：南京大学临床肿瘤研究所的工作简介Clinical Cancer Institute of Nanjing University 南京大学鼓楼医院肿瘤中心Clinical Cancer Institute of Nanjing University Clinical Cancer Institute of Nanjing University 药物相关分子检查与恶性肿瘤“个体化疗” 刘宝瑞MD Ph.D 南京鼓楼医院肿瘤中心简介南京大学临床肿瘤学研究所南京医学会肿瘤专业委员会南京临床重点学科南京大学博士生培养单位国家级继续教育学习班－通知南京大学临床肿瘤学研究所南京医学会肿瘤专业委员会南京临床重点学科南京大学博士生培养单位目录第一：什么是“药物相关基因指导下个体化疗”当今肿瘤的化疗：以解剖部位为标准选择化疗方案胃癌：FOLFOX/ILF/TFP RR: 35%-45% 大肠癌:FOLFOX/ILF/IROX RR: 35%-46% 肿瘤“异质性”：化疗有效率和毒副作用在个体差异很大！！第一：什么是“药物相关基因指导下个体化疗”2004 年ASCO 预测：未来5-10 年将是由当今标准化疗向个体化疗的过渡期！2005 年ASCO 预测：药物基因指导下“个体化疗”是肿瘤化疗的一场革命！200 6 年ASCO 预测：肿瘤的化疗已经迈入“个体化疗”的新时代！个体化疗：在体水平－动物模型细胞水平－药物敏感实验基因水平－DNA 水平－RNA 水平第一：什么是“药物相关基因指导下个体化疗”基因指导下个体化疗药物遗传学（pharmacogenetics) 药物基因组学（pharmacognomics ）药物遗传学：研究与药物反应性/毒性相关的个体间DNA 序列/基因多态性的差异。第一：什么是“药物相关基因指导下个体化疗”第二：化疗药物与相关基因常用药物：氟脲密啶〔5-FU 〕铂类〔DDP 、Oxa 〕紫杉类〔Txl 、Dxl 〕喜树碱〔CPT11 〕第二：化疗药物与相关基因氟脲密啶〔5-FU 〕DPD: 二氢嘧啶脱氢酶TS: 胸腺嘧啶核苷酸合成酶OPRT: 乳清酸磷酸核糖基转移酶TP: 胸(腺嘧啶脱氧核)苷磷酸化酶铂类药物的抵抗机制第二：化疗药物与相关基因铂类〔DDP 、Oxa 〕DNA 修复途径(DNA repair pathway): 铂类〔DDP 、Oxa 〕第二：化疗药物与相关基因XRCC1 第二：化疗药物与相关基因铂类〔DDP 、Oxa 〕碱基切除修复（base excision repair, BER ）ERCC1 XPG 第二：化疗药物与相关基因铂类〔DDP 、Oxa 〕第二：化疗药物与相关基因第三：肺癌的“药物相关基因指导下个体化疗”临床研究NSCL 含铂方案化疗（103 例）Stage XPD751+XRCC1 No. MST(months) P all 0 variant 26 20.4 1 variant allele 40 16.6 2 variant alleles 24 11.0 0.009 3 variant allele 13 6.8 III 0 variant 16 35.0 1 variant allele 22 25.9 2 variant alleles 11 15.2 0.004 3 variant allele 7 6.0 第三：肺癌的“药物相关基因指导下个体化疗”临床研究genetype 平均生存281 天第三：肺癌的“药物相关基因指导下个体化疗”临床研究XPD Asp312Asn (P=0.003) XRCC1 Arg399Gln (P=0.07) Both polymorphisms (P=0.009) 第三：肺