原因不明发热的 病因诊断与合理治疗丽水市中心医院陈海泉1961 年，Petersdorf 和Beeson 首次提出了原因不明发热（或称发热待查，fever of unknown origin,FUO ）这一临床概念。由于FUO 病因庞杂，常缺乏特征性的临床表现及实验室检查结果而成为医学实践中极富挑战性的问题。临床工作中，常有医师将长期发热诊断为FUO ，这是不正确的。经典的FUO 是指：发热持续3周以上，体温多次超过38.3℃，经过至少1周深入细致的检查仍不能确诊的一组疾病。国外对特殊人群的FUO 有着特别的定义：人类免疫缺陷病毒（HIV ）阳性者：体温＞38.3℃超过4周，其中住院患者热程超过3天仍不能明确病因即可诊断。颗粒细胞缺乏者：外周血有核细胞计数＜500×106/L ，体温＞38.3℃超过3天且培养阴性2天以上。老年患者：除病者为老年人外，其他标准同经典的FUO 。住院患者：因非感染性疾病而入院的患者，发热超过3天病因不能明确者。儿童FUO 的诊断标准仍不统一。也有作者认为，可将体温＞37.5℃，热程超过2周归入FUO 的范畴。但根据国内的情况及我们的经验，经典的FUO 定义仍是最为适用的。由于发热待查的患者已经经过多种检查仍未能明确病因，且一般病程又较长，因此盲目使用抗生素、糖皮质激素、退热药的情况在临床上并不鲜见，这不但浪费了大量医疗资源，且延误、干扰了疾病的正确诊治。因此，在处理类似情况时，应积极的进行病因诊断。事实上若能熟悉FUO 的常见病因构成及特点、详细询问病史、详尽的体格检查及必要的实验室和辅助检查，绝大多数的发热病因是可以查明的。已报道，可引起FUO 的病因超过200 种，不同时期、不同地区其疾病谱有所不同，特殊人群的FUO 病因构成也有其特殊性。大致来讲可分为以下4大类：感染性疾病：长期以来一直是引起FUO 最主要的病因，以细菌引起的占多数，病毒次之。近年来此类疾病有所减少，尤其在北美及西北欧的经济发达地区，其所占比例已降至30% 左右。但是包括我国在内的发展中国家该病仍是引起FUO 最常见的病因，约40%~50% 的FUO 是由该病引起的。结缔组织-血管性疾病：该组疾病在FUO 病因构成中所占的比例近年来有所上升，约占20%~30% 左右，常见的有类风湿关节炎（RA ）、系统性红斑狼疮（SLE ）、Still 病、血管炎、多发性肌炎、药物热、混合性结缔组织病等。由于生活水平的提高及实验室诊断技术的发展，风湿热及SLE ，尤其是风湿热的比例有所下降，但社会老年化的趋势使风湿性多发性肌痛、原发性小血管炎、颞动脉炎等既往罕见疾病的发病率日见上升。肿瘤性疾病：随着CT 、MRI 等影像学技术的发展，其所占比例有所下降，约占20% 左右，其中以淋巴瘤所占比例最高。其他：约占10% ，包括肉芽肿性疾病、栓塞性静脉炎、溶血发作、隐匿性血肿、周期热、伪装热等。上述4类约囊括了80%~90% 的FUO 病因，但是尽管在一些具有一定规模的医院中，有较丰富临床经验的医师诊治，并且使用了现代医学仪器、分子生物学与生物化学等诊断技术，仍有约10% 的发热待查患者始终不能查明原因，且这一比例仍有不断升高的趋势。几种疾病的诊断进展结核病在感染性疾病中占重要地位，约占感染性疾病的40%-50% ，临床表现复杂多变，很不典型，其中以血行播散性肺结核和肺外结核居多。值得注意的是其发病多与长期滥用激素，导致机体免疫功能降低，引起结核杆菌全身血行播散有关。尸检证实主要累及肺、肝和脾等脏器。因此激素应用须有明确指征，切忌滥用。播散性肺结核早期X线胸片未显示病灶时，宜在近期内复查或作胸部高分辨CT 检查，可见双肺粟性结节密度相同，弥漫均匀分布。痰抗酸杆菌涂片及纤维支气管镜检也是诊断本病的有效方法。腹部CT 和腹腔镜直视下活检对腹腔结核、肝结核诊断有重要意义，并可与肝癌、肝脓肿及慢性肝炎鉴别。结核抗体、腺苷脱氨酶（ADA ）活性测定及PPD 皮试对结核病诊断也有一定意义。应用PCR 方法检测标本中TB-DNA 可快速、准确诊断结核病，具有快速、灵敏和特异性高的特点。IE （感染性心内膜炎）作为FUO 的常见病因，近些年来临床表现有所变迁，多不典型，有时造成诊断困难。主要表现在基础心脏病中风湿性心脏病较过去明显减少，先天性心脏病明显增多，特发性二尖瓣脱垂及老年性瓣膜退行性变也占有一定比例，部分则无器质性心脏病；经皮肤、口腔感染者减少，而心脏导管或手术作为诱因者较以往增多；皮肤病变如Olser 结节和Janeway 结明显减少，杵状指、脾肿大也较少见；致病菌中金黄色葡萄球菌较草绿色链球菌多见，其它可见于大肠杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性杆菌以及真菌等；静脉药瘾者心内膜炎明显增多，起病急骤，以金葡萄多见，大多累及正常三尖瓣和肺动脉瓣，亦可见于二尖瓣和主动脉瓣，赘生物脱落引起脓毒性肺栓塞，X线见肺部多数小片状浸润阴影。血培养阳性率仅25%-50% 左右，宜多次作血需氧及厌氧菌培养，必要时作L型细菌和真菌培养。经胸壁超声，尤其是多平面经食道超声检测心瓣膜赘生物敏感性可高达95% 以上，探测出＜5mm 大小的赘生物，并可发现基础心脏病和相关并发症，有重要诊断价值。如果仍沿用经典诊断标准可导致部分漏诊。部分淋巴瘤无浅表淋巴结肿大，而以长期发热为主要表现，诊断极为困难。应行X线胸片、腹部B超或胸腹部CT 扫描检查有无纵隔或腹膜后、腹主动脉周围淋巴结肿大，尤其是融合成团块。淋巴瘤在B超下多表现为低回声型团块。CT 扫描显示大多数淋巴结为均匀强化密度，部分为均匀与不均匀密度并存，与淋巴结结核呈花瓣状或多环状强化不同，有一定的特征性。确诊有赖于淋巴结穿刺病理学检查证实。恶组大多数起病较急，表现为不规则高热、肝脾淋巴结肿大，贫血和出血，全血细胞减少及进行性衰竭。少数以皮肤浸润斑块、结节及肿块，截瘫，巨脾及自发性破裂，肠穿孔，多浆膜腔炎为特殊表现造成诊断困难或误诊。淋巴结活检及骨髓穿刺发现异形组织细胞、多核巨组织细胞有诊断意义，而吞噬型组织细胞无特异性诊断价值。近些年通过组织化学及免疫分析研究发现“恶组”大多数为T淋巴细胞Ki-1 阳性的间变性大细胞淋巴瘤。恶组的组织病理学诊断应具备增生的组织细胞属恶性，且病变范围为弥散性或系统性增生。Still 病在血管结缔组织疾病中占相当比例。病因及发病机制未完全明确，可能与慢性炎症、过敏或自身免疫有关，无特异性组织病理学改变。主要表现为发热、关节肿痛、皮疹、外周血白细胞增多，可伴有淋巴结和肝脾肿大及胸腔、心包积液，血清免疫学指标如ASO 、RF 、ANA 等阴性，对抗生素治疗无效而对激素有效。有报道血清铁蛋白异常增高有助于诊断。Still 病作为一种临床综合征宜坚持治疗并随访，最后诊断需排除淋巴瘤、慢性肝炎及SLE 等结缔组织疾病。组织细胞坏死性淋巴结炎近年来逐渐受到重视。以年轻女性多见，表现为高热和颈部或其他部位淋巴结肿痛，多数受累淋巴结直径约1.0-1.5cm 左右，自然病程1-3 个月，最长可达6个月，呈良性自限性过程。发病可能为病毒感染所致，部分有免疫学异常提示可能是某些自身免疫性疾病的早期表现，临床上需与传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、淋巴瘤及恶组等疾病相鉴别。确诊有赖于淋巴结穿刺，病理表现为含细胞核碎裂产物的淋巴结灶性坏死，坏死区周围有组织细胞增生和淋巴细胞聚集，但无粒细胞浸润。HIV 感染与艾滋病（AIDS ）主要通过性接触、血和血制品及母婴传播，HIV 感染时T淋巴细胞受损，除可见于Daposi 肉瘤和淋巴瘤等恶性肿瘤外，常引起多种病毒、细菌、原虫、真菌等机会性混合感染，累及中枢神经系统、肺、消化道等多个脏器系统。AIDS 的病理形态变化无特异性，主要根据流行病史、临床表现和检测血抗HIV 抗体阳性而诊断。感染的病原微生物中以卡氏肺孢子虫肺炎、疱疹病毒、肝炎病毒、非典型分枝杆菌和结核杆菌，以及隐球菌、播散型组织胞浆菌和马尔尼菲青霉菌等真菌感染。后两者与杜氏利什曼原虫均侵犯人体单核巨噬细胞系统，引起长期发热、肝脾淋巴结肿大、贫血及全血细胞减少等相似表现，有时仅凭病原细胞形态学容易相互误诊，确诊需作进一步病原学培养鉴定及病理组织学检查。详细采集病史与全面的体格检查是诊断的重要步骤。对发热患者首先必须确定其是否发热，因为有少数主诉发热的患者，经观察证明是生理性体温波动或伪装热。由于许多发热性疾病具有特殊的热型，观察热型有时也可提示诊断。热程长短对FUO 的诊断具较大的参考价值。一般来讲，热程短，有乏力、寒战等中毒症状者，有利于感染性疾病的诊断；如热程中等，但呈渐进性消耗、衰竭者，以肿瘤多见；热程长，无毒血症症状，但发作与缓解交替出现，则有利于结缔组织病的诊断。寒战、眼部不适、头痛、干咳等伴随症状均有重要的参考价值。仔细追溯病史是进行正确诊断重要环节，尤其对缺乏客观体征的长期发热患者更为重要。反复追溯病史，常可从中获得线索。特别注意的是既往发热病史、用药史、外科手术史、输血史、动物接触史、职业史、业余爱好史及旅游史等（表1）。表1 发热待查的病史线索续：发热待查的病史线索续：发热待查的病史线索续：发热待查的病史线索体格检查应细致全面，要重视新出现的尤其是一过性的症状和体征，并据此做有关的检查，对确诊有相当重要的意义。如：面部疼痛提示鼻窦炎、牙龈脓肿；淋巴结肿大提示淋巴瘤、结核、巨细胞病毒（CMV ）；静脉插管提示败血症；颞动脉肿大提示颞动脉炎；结膜瘀点提示葡萄球菌肠毒素B（SBE ）；恶液质提示结核、肿瘤、HIV 、系统性血管炎；肝肿大提示淋巴瘤、肝脓肿、肝炎、肝癌；局灶性腹块提示腹腔脓肿、消化道肿瘤；口腔溃疡和（或）面部皮疹提示SLE ；前列腺肿大提示前列腺炎；出血点提示SBE ；脾肿大提示淋巴瘤、疟疾、SBE 、SLE 、CMV/ 非洲淋巴细胞瘤病毒（EB ）；外周神经病变提示结节性多动脉炎；片状出血、欧氏结节、Janeway 损害提示SBE （足部检查意义相同）。实验室检查在诊断中具有重要意义，但应根据具体病例有选择、有目的地进行，必要时应反复送检以提高阳性率，既不可过分信赖，也不可忽视检查结果，应结合临床表现分析判断。血尿常规、肝功能、红细胞沉降率，血尿的细菌培养，X线胸片、腹部B超等检查简易可行，可列为常规。如噬异性凝集试验等特异性的血清学检查、肿瘤抗原、自身抗体等风湿病指标、CT 及MRI 、放射性核素、活组织检查等可视病情需要进行。一般来讲，约有25% 的FUO