再生障碍性贫血广州医学院第二附属医院血液科男，20 岁，学生，因头晕，面色苍白6月余，加重伴皮肤紫癜2天入院。患者6个月前无明显诱因出现头晕，无耳鸣，无恶心呕吐，并面色苍白，逐渐加重，到本院门诊查血常规示：Hb86g/L,Plt39×109/L, 骨髓示：①巨核细胞再生障碍性血小板减少症②缺铁性贫血，予“速力菲、强的松”治疗后查Plt80×109/L ，贫血症状缓解，后患者自行将激素减量。2天前患者吃梨后出现牙龈出血，量多，难自止，遂到外院查血常规示：WBC3.76×109/L,RBC1.52×1012/L, Hb50g/L,Plt9×109/L 。今来我院进一步诊治。起病以来，患者无发热、盗汗、关节肌肉肿痛，无腹痛腹泻，无尿频尿急尿痛，无血尿黑便，精神胃纳可，体重无明显改变。既往史、个人史、家族史无特殊。体查：生命体征平稳，慢性面容，重度贫血貌，皮肤无黄染，双下肢见散在出血点及紫癜，全身浅表淋巴结不大。头颅五官无异常。胸骨无压痛。心界不大，心率82 次/分，律齐，各瓣膜区未闻杂音，双肺呼吸音清，无干湿罗音。腹平软，肝脾肋下未及，未及包块，无压痛，双肾区无叩痛。双下肢无浮肿。入院后查：血常规：WBC2.4×109/L, NEUT1.06×109/L, LYMPH1.17×109/L, RBC1.4×1012/L, Hb45g/L,Plt8×109/L ，Ret16×109/L ，Ret0.01 。　　　　　　B超：肝脾不大，腹腔淋巴结不大。　　　　　　　　　　　　1、请写出初步诊断及依据。2 、鉴别诊断。3 、还需完善哪些检查才能明确诊断。4 、初步治疗方案。入院后继续查：25/10 ：ANA(-), ds-DNA(-), DNP(-). pANCA(-), cANCA(-), ENA 系列(-) 。　　　CD59+ 99.9%, CD4+ 35.0%↓, CD8+41.9%↑coombs 试验(-) ，Ham 试验(-) 。　　　ESR >140mm/H  肝肾功能无异常。25/10 ：骨髓示（胸骨）：有核细胞增生重度减低，G/E ＝42 ：1。粒系增生，以成熟阶段为主，红系极为减少，淋巴系比例明显增多，为成熟淋巴细胞，形态均未见异常。全片未见巨核细胞。血小板少见。24/10 ：骨髓示（髂骨）：有核细胞增生重度减低，G/E ＝51.3 ：1。粒系增生，以成熟阶段为主，红系极为减少，淋巴系比例明显增多，为成熟淋巴细胞，形态均未见异常。全片未见巨核细胞。血小板少见。NAP 积分226 分，阳性率70% 。1/11 ：骨髓活检：骨髓增生极度低下（＜1% ），间质高度水肿，血窦扩张且空虚，脂肪细胞增生不明显，造血细胞几乎消失或缺乏，无巨核细胞。Masson 及网状纤维染色，无网状纤维。诊　　断再生障碍性贫血（重障Ⅱ型）诊断标准①全血细胞减少，网织红细胞百分数<0.01, 淋巴细胞比例增高; ②一般无肝、脾大; ③骨髓多部位增生减低(< 正常50%) 或重度减低(< 正常25%) ，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚(有条件者作骨髓活检可见造血组织均匀减少); ④除外引起全血细胞减少的其他疾病，如PNH, Fanconi 贫血、Evans 综合征、免疫相关性全血细胞减少、MDS, 急性造血功能停滞、骨髓纤维化症、某些急性白血病、恶性组织细胞病等。分型诊断标准①SAA －Ⅰ: 又称AAA ，发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染或(和)出.血。血象具备下述三项中两项:网织红细胞绝对值<15 X 109 /L ，中性粒细胞<0. 5 X109/L 和血小板<20X 109/L 。骨髓增生广泛重度减低。如SAA －Ⅰ的中性粒细胞<0. 2 X 109 /L, 则为极重型再障(VSAA) 。②NSAA: 又称CAA ，指达不到SAA －Ⅰ型诊断标准的AA 。如NSAA 病情恶化，临床、血象及骨髓象达SAA －Ⅰ型诊断标准时，称SAA 一Ⅱ型。诊断依据1. 该患者病史长，进行性加重。有三系减少，Ret0.01 ，绝对值16×109/L ，Plt8×109/L ，淋巴细胞比例高。2. 该患者肝脾不大。3. 骨髓多部位增生重度减低。4. 骨髓活检示造血细胞几乎消失或缺乏，无巨核细胞。5. 能除外引起全血细胞减少的其他疾病。鉴别诊断　1、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) 典型患者有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓可增生减低，易误诊为AA 。但对其动态随访，终能发现PNH 造血克隆。该克隆细胞的酸溶血试验(Ham 试验)、蛇毒因子溶血试验(CoF 试验) 可呈阳性。骨髓或外周血可发现CD55 －, CD59 －的各系血细胞。NAP 积分减低。　2、骨髓增生异常综合征(MDS)  　　　MDS 中的难治性贫血(RA) 有全血细胞减少，网织红细胞有时不高甚至降低、骨髓也可低增生，这些易与AA 混淆。但RA 有病态造血现象，骨髓有核红细胞糖原染色(PAS) 可阳性，早期髓系细胞相关抗原(CD13, CD33, CD34) 表达增　　　多，造血祖细胞培养可出现集簇增多、集落减少，可有染色体核型异常、姐妹染色单体分化染色(SCD) 阴性等。鉴别诊断　3、自身抗体介导的全血细胞减少　　　　包括Evans 综合征和免疫相关性全血细胞减少。前者可测及外周成熟血细胞的自身抗体，后者可测及骨髓未成熟血细胞的自身抗体。这两类患者可有全血细胞减少并骨髓增生减低，但外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往往不低甚或偏高，骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛”，Thl ：Th2 降低(Th2 细胞比例增高)、CD5 ＋B细胞比例增高，血清IL －4和IL －10 水平增高，对糖皮质激素和(或)大剂量静脉滴注丙种球蛋白的治疗反应较好。　　4、急性造血功能停滞　　　　本病常在溶血性贫血、接触某些危险因素或感染发热的患者中发生，全血细胞尤其是红细胞骤然下降，网织红细胞可降至零，骨髓三系减少，与SAA －Ⅰ型相似。但骨髓涂片尾部可见巨大原始红细胞，在充足支持治疗下呈自限性，约经1个月可自然恢复。鉴别诊断　5、急性白血病(AL) 　　特别是白细胞减少和低增生性AL ，早期肝、脾、淋巴结不肿大，外周两系或三系血细胞减少，易与AA 混淆。仔细观察血象及多部位骨髓，可发现原始粒、单、或原(幼)淋巴细胞明显增多。部分急性早幼粒细胞白血病可全血细胞减少，但骨髓细胞形态学检查、染色体易位t (15; 17) 和PML 一RARa 基因存在可帮助鉴别。6 、恶性组织细胞病常有非感染性高热，进行性衰竭，肝、脾、淋巴结肿大，黄疽、出血较重，全血细胞减少。多部位骨髓检查可找到异常织织细胞。治疗原则一、支持治疗　(一)保护措施　预防感染(注意饮食及环境卫生，SAA 保护性隔离); 避免出血(防止外伤及剧烈活动); 杜绝接触各类危险因素(包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物); 必要的心理护理。　(二)对症治疗　　　I. 纠正贫血通常认为血红蛋白低于60g/L 且患者对贫血耐受较差时，可输血。一般输浓缩红细胞。应防止输血过多。治疗原则　　2. 控制出血用促凝血药(止血药)，如酚磺乙胺(止血敏)等。合并血浆纤溶酶活性增高者可用抗纤溶药，如氨基己酸(泌尿生殖系统出血患者禁用)。女性子宫出血可肌注丙酸皋酮。输浓缩血小板对血小板减少引起的严重出血有效。凡迅速发展的紫癜、严重口腔或视网膜出血、血尿或血小板低于10X 109/L 而同时有感染者，应注意合并颅内出血的风险，可输血小板。颅内出血、消化道大出血或血尿，应输血小板。当任意供者的血小板输注无效时，改输HLA 配型相配的血小板。凝血因子不足(如肝炎)时，应予纠正。治疗原则　3. 控制感染感染性发热，应取可疑感染部位的分泌物或尿、大便、血液等作细菌培养和药敏试验，并用广谱抗生素治疗;待细菌培养和药敏试验有结果后再换用敏感窄谱的抗生素。长期广谱抗生素治疗可诱发真菌感染和肠道菌群失调，真菌感染可用两性霉素B等。4. 护肝治疗AA 常合并肝功能损害，应酌情选用护肝药物。治疗原则二、针对发病机制的治疗( 一)免疫抑制治疗1. 抗淋巴/胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG) 主要用于SAA 。马ALG 10---15mg/(kg·d) 连用5天，兔ATG 3--5mg/(kg·d) 连用5天;用药前需做过敏试验;用药过程中用糖皮质激素防治过敏反应;静脉滴注ATG 不宜过快，每日剂量应维持点滴12--16 小时;可与环胞素(CsA) 组成强化免疫抑制方案。2. 环抱素适用于全部AA 。6mg/(kg ·d) 左右，疗程一般长于1年。使用时应个体化，应参照患者造血功能和T细胞免疫恢复情况、药物不良反应(如肝、肾功能损害、牙跟增生及消化道反应)等调整用药剂量和疗程。3. 其他有学者使用CD3 单克隆抗体、麦考酚吗乙酯(MMF) 、环磷酰胺、甲泼尼龙等治疗SAA 。治疗原则　(二)促造血治疗1. 雄激素适用于全部AA 。常用四种:①司坦唑醇(康力龙)2mg tid;②十一酸睾酮( 安雄)40 －80mg tid;③达那唑0. 2 tid;④丙酸翠酮100mg/d 肌注。疗程及剂量应视药物的作用效果和不良反应(如男性化、肝功能损害等)调整。2. 造血生长因子适用于全部AA ，特别是SAA 。常用粒一单系集落刺激因子(GM - CSF) 或粒系集落刺激因子(G －CSF) ，剂量为5ug(kg·d); 红细胞生成素(EPO) ，常用50---100ug(kg·d) 。一般在免疫抑制治疗SAA 后使用，剂量可酌减，维持3个月以上为宜。( 三)造血干细胞移植　　对40 岁以下、无感染及其他并发症、有合适供体的SAA 患者，可考虑造血干细胞移植。 * * * * *