制剂处方工艺的变更研究思路目录1 前言2 制剂处方及工艺变更研究的总体思路3 制剂处方变更4 制剂生产工艺变更5 常见问题分析5 总结 前言 补充申请＊是完善药品注册工作的重要内容 ＊申报量不断增加。其中，处方变 更及制备工艺变更的比例较高		 ●制剂处方变更情况 变更辅料来源、型号、级别、规格 变更辅料种类 变更辅料用量 关联变更 ●制剂生产工艺变更情况 变更生产设备 变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制方法及限度关联变更※现状不同国家或地区对补充申请注册管理 和技术要求存在差异 国内缺乏明确的技术指导※重点介绍处方及工艺变更研究的基本思路 处方及工艺变更需要进行的研究工作 研究中一些需要关注的问题※希望尽可能提供有益的参考和帮助制剂处方及工艺变更研究的总体思路●变更对药品的影响程度 涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键性辅料 填充剂等非释药控制性辅料变更 释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等变更药物释放行为	 体内生物利用度等 生产工艺是否涉及关键环节或重要参数 乳剂的乳化过程 原料药加入顺序乳剂√真溶液× ●制剂的特性 对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。 缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题。●辅料的性质 √关注新辅料是否可能显著影响产品在胃 肠道排空或吸收，尤其是一些可能影响 药物体内吸收的辅料，如表面活性剂。 √关注辅料性质（HPMCK4M---HPMCE4M ）●药物的生物学性质 对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助 ①药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗指数情况 对于治疗指数窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显着影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。 ②药品中活性物质是否为了不被全身或局部吸收。③药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况  药物若为线性动力学且完全吸收 药物为非线性动力学模式--- 处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内血药水平显着波动-- 需要进行全面的研究制剂处方变更 √变更辅料用量 √变更辅料种类 √变更辅料来源、型号或级别 对产品质量、安全性、有效的影响 体外显示，变更前药物释放比变更后慢，但均符合质量标准释放度检查要求。 但人体试验结果显示，前BA 仅有60-70 ﹪。II 类变更：变更辅料用量① § 具体变更情况 1 普通固体制剂 √崩解剂：淀粉±6 ﹪（W∕W ） √包衣液：组成不变，±2 ﹪（W∕W ） √润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5 ﹪（W∕W ），其它 ±2 ﹪（W∕W ） √助流剂：滑石粉±2 ﹪（W∕W ），其它±2 ﹪（W∕W ） √片剂填充剂：±10 ﹪（W∕W ）；对于治疗指数窄的药 物，或低溶解性及体通透性药物，调整幅度5﹪（W∕W ） √制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变II 类变更：变更辅料用量② （续上页）只调整了溶剂用量：或制粒溶液组成不变，用量变更±10 ﹪（W∕W ） √删除或降低着色剂用量需要注意的问题： √辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100 ﹪计算。如片剂－原理论片重，颗粒剂－原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。 √辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。辅料变更幅度总和一般在10 ﹪以内。举例2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 √非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计 算，±10 ﹪（W∕W ） √释药控制辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计 算，±10 ﹪（W∕W ）。对于治疗指数窄的药物， ±5 ﹪（W∕W ）。 √删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。例：片芯药物A 10mg 10mg 微晶纤维素60mg 65mg （5mg ，5﹪） 辅料25mg 25mg 包衣乙基纤维素5mg 6mg （1mg ，20 ﹪） 10mg II 类变更：变更辅料用量③3 半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂，软膏剂等非无菌局部给药制剂 √删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。 √辅料用量：±10 ﹪（W∕W ）4 非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等） √删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。 √处方中增粘剂：±10 ﹪（W∕W ） √其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用量变更幅度参照增粘剂用量变更。5 注射剂 √苯甲醇用量变更：±1 ﹪（W∕W ）II 类变更：变更辅料用量④ § 前提条件1 变更前后药物溶出∕释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。2 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。辅料用量II 类变更研究工作的重点★说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。★对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出∕释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。 项目的选择？剂型特性、药物性质 与体内吸收和疗效有关辅料用量II 类变更研究工作的重点 √药物以混悬状态存在的半固体制剂，液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致 变更前后药物释放行为（半固体制剂） √口服固体制剂 变更前后溶出∕释放行为相似性 药品生产和质量控制的一项重要内容，保证批间 产品质量一致性 比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法。▲体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解，溶出及药物在胃肠道的渗透性等方面  药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的。药物的水溶解性 可根据pH －7.5 范围溶解药物单次最大给药量的介质的体积来决定。如单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250ml 的介质中，则该药物认为是高溶解性的。 药物对肠壁的渗透性 √反映药物透过人体肠壁膜的性能。 √FDA 等权威资料 渗透性高的药物 萘普生、咖啡因、茶碱、维拉帕米等 渗透性低的药物 阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等※普通口服固体制剂●原料药属于高溶解性，高通透性的√餐后胃平均保留（排空）T50 ﹪是15 －20min 。 √当药物在0.1N 盐酸中15min 溶出85 ﹪以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，除非处方中含显著影响药物吸收辅料。 √如药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。 溶出比较试验 介质：建议首选900ml 0.1N HCl 方法：转蓝法（100rpm ）,桨法（50rpm ） 如果15min ＞85 ﹪ 如果15min ＜85 ﹪多种pH 介质比较※普通口服固体制剂 ●原料药属于高溶解性，低通透性的√体内吸收主要限速步骤√药物渗透过程 ⅹ药物溶出过程 溶出比较试验 首选标准中溶出度检查条件 标准中未收载――产品申请上市时质量研究和稳定性考虑中选择的溶出度检查方法。※普通口服固体制剂 ●原料药属于低溶解性，高通透性的√体内吸收主要限速步骤√药物溶出过程 溶出比较试验不同pH 介质进行溶出比较 √可选择水、0.1N 盐酸及pH4.5 －7.5 缓冲液 胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或 人工肠液 √一般不使用含有机溶剂的介质 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂 √原料药和处方中辅料属于pH 非敏感型的，溶出曲线比 较可仅采用2种缓冲体系进行。※缓释、控释制剂√标准中规定的释放度检查方法√至少三种不同介质（水、0.1NHCI 、pH4.5 、 pH6.8 的缓冲液） 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。  ※肠溶制剂 √标准中规定的释放度检查方法 √0.1NHCI （2hr ）pH4.5 至7.5 缓冲液 除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况 例如，转篮法，转速可选择50 、100 、150rpm 比较方法★模型依赖法★非模型依赖方法，如计算相似因子f2f2 ＝50log ｛〔1＋（1∕n ）∑t=1n(Rt-Tt)2 〕-0.5100 ｝n ：取样时间点（n≥3 ）Rt ：变更前制剂药物溶出∕释放Tt ：变更后制剂药物溶出∕释放 当f2 值在50 －100 范围认为两条溶出∕释放曲线相似。相似因子f2 比较需满足以下条件： √取样时间点根据剂型及产品特点合理设置普通制剂：除0时外至少有3个，如5、15 、30 、45min 缓释∕控释制剂：除0h 外1、2、4h （4h 后每间隔2h ）肠溶制剂：缓冲液中15 、30 、45 、60 、120min 取样 √每个处方样品至少采用12 个剂量单位 √计算时药物溶出达到85 ﹪以上的时间点只能选取一个 √普通制剂：药物溶出90 ﹪以上或达到溶出平台缓释∕控释制剂、肠溶制剂：药物释放80 ﹪以上或达到释放平台相似因子f2 比较需满足以下条件：√普通制剂：除0时外，第1个时间点的变异系数不得超过20 ﹪，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10 ﹪。√缓释/控释制剂、肠溶制剂：从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数小于10 ﹪，且各取样时间点变更前后药物释放数据的平均值之差应小于15 ﹪。举例（Phenylbutazone 片）咪唑立宾片【申请事项】①调整乳糖用量（3.3 ﹪） ②增加薄膜包衣工艺（3.3 ﹪） ③片剂表面抛光【研究工作】 ①变更前后溶出比较研究水、pH1.2 、pH4.0 、pH6.8 四种介质中溶出曲线基本一致 ②三批产品检验报告书。 ③稳定性实验 三批中试验产品经40℃/RH75 ﹪加速实验6个月，各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一致。 ④不需要进行人体生物等效性实验。 ⑤溶出度和含量测定方法的方法学验证。II 类变更：变更辅料来源、型号或级别 § 具体变更情况用同样功能特性辅料替代另一种辅料√植物源性或合成辅料替代动物源性辅料√玉米淀粉替代小麦淀粉√一种型号辅料替代另一种型号相同辅料 § 前提条件√变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗 效有关的重要理化参数或指标保持一致。√除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。√辅料的功能特性一致。II 类变更：变更辅料来源、型号或级别 § 研究验证工作 同变更辅料用量 此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物