Rose-Nelson 型渗透泵主要由水室、盐室、药物室、水室与盐室之间的刚性半透膜以及盐室与药物室之间的弹性隔膜组成，其结构复杂。在Rose-Nelson 型渗透泵的基础上，Higuchi 和Leeper 对其进行了改进，去掉了水室，改为直接利用机体内的水分，从而大大简化了渗透泵装置的结构。1975 年，Theeuwes 对已有的渗透泵进行了重大的改进，在该渗透泵中，具有适宜渗透活性的药物被压制成片剂，在片剂的表面以喷雾包衣的方法包一层半透性衣膜，半透性衣膜上打有一个释药孔。该类型渗透泵的出现，使渗透泵制剂第一次具备了大规模生产的可能与商业化的潜力，国外市场上已有多个初级渗透泵产品上市，例如Efidac 24 Pseudoephedrine （盐酸伪麻黄碱），Efidac 24 Chlorpheniramine （马来酸扑尔敏），Volmax （硫酸沙丁胺醇）和Slow-Trasicor （普萘洛尔）等。而国内也有律克（硫酸沙丁胺醇）上市。综上所述可见，渗透泵制剂的发展过程是一个在释药机理上不断创新的过程，同时也是一个在制剂结构上由复杂向简单改进的过程，主导思想即研究和开发释药更合理、结构更简单、更适合于工业生产的渗透泵制剂。为了克服激光打孔给渗透泵制剂生产上带来的不便，研究工作者对初级渗透泵进行了改进，在渗透泵制剂的衣膜中加入较多的致孔剂，使衣膜中产生大量孔道，从而使片芯中溶解了的药物从释药孔道中释放出来。在1997 年的一篇美国专利中报道了一种原位致孔型的渗透泵。该方法采用一种修饰型冲（冲的中心部位带有一根打孔针）压制渗透泵片芯，使压制后的片芯的中心形成一个孔，然后将该片芯包衣。包衣过程中，由于片芯孔的存在，导致包衣液在该位点不能形成连续的衣膜，从而自然形成一个释药孔。该方法同样避免了渗透泵制剂制备过程中的打孔过程，同时适用范围广，具有广阔的前景。Fig. 15. Schematic diagram of a push–pull osmotic pump 　　改进：去掉了双室渗透泵控释制剂中含药层和助推层之间的弹性膜，简化了生产工艺。第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　双层单孔型渗透泵控释制剂-1 Fig. 16. Flash diagram of a push–pull osmotic pump 第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　双层单孔型渗透泵控释制剂-2 Push layer come out from the orifice 　　改进：在传统的双层渗透泵制剂的两侧同时打孔，避免了激光识别。适合于难溶性药物。Fig. 17. Schematic diagram of double layer osmotic tablet drilled with two orifices (From W. Li, W.-S, Pan, et al. Drug Dev. Ind. Pharm., 2007, accepted) 第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　Drug layer come out from the orifice 双层双孔型渗透泵控释制剂-2 　　双面打孔型和单面打孔型格列齐特双层渗透泵的释放曲线比较（f2 = 86.3 ）Fig. 18. Effect of ambi-pore and mono-pore on the drug release of osmotic pump (From W. Li, W.-S, Pan, et al. Drug Dev. Ind. Pharm., 2007, accepted) 第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　双层双孔型渗透泵控释制剂-2 Fig. 19. Designing of modified push–pull osmotic systems (From D. Prabakaran, et al. Int. J. Pharm., 2004, 284, 95-108) 双层混合孔型渗透泵控释制剂改进：上层为单孔释药，下层为在体微孔释药。有利于达到药物同步（或异步）释放的目的。第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　Fig. 20. Flash diagram of a three-layer osmotic pump 三层单孔型渗透泵控释制剂-1 第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　Fig. 21. Schematic diagram of sandwiched osmotic tablet before and during operation (From L. Liu, et al. J Control. Release, 2000, 68: 145-156) 三明治型渗透泵　　改进：使用三层压片机制备三层片芯，由于含药层在片芯两侧，因此只需在渗透泵两侧同时打孔即可。第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　三层单孔型渗透泵控释制剂-2 Fig. 22. Cross-sectional diagram of L-OROS delivery system (From L. Dong, et al. Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, Paris, 2000, CD-ROM) 　　改进：采用具有一定弹性和韧性的药室，适合于液体药物制备成渗透泵。第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　液态渗透泵控释制剂Fig. 23. Cross-sectional diagram of OROS CT delivery system (From F. Theeuwes, et al. Colonic Drug Absorption and Metabolism, Marcel Dekker, New York, 1993, PP. 137-158) 结肠靶向单孔型渗透泵控释制剂　　改进：采用时滞型结肠靶向原理，制备外包肠溶衣的渗透泵，以达到结肠局部治疗或全身吸收的目的。第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　Microporous CA membrane Suspending drug release Colon Environment Osmotic suspending drug core Small intestine Environment Semipermeable CA membrane Enteric-coated membrane Chitosan powder particle Drug core with Chitosan Stomach Environment 被结肠特异性糖苷酶生物降解形成在体释药孔道Fig. 24. Schematic diagram of microbially triggered colon-targeted osmotic pump systems (From H. Liu, W.-S. Pan, et al. Int. J. Pharm., 2007, 332, 115-124) 第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　结肠靶向微孔型渗透泵控释制剂不对称膜渗透泵控释制剂Fig. 25. Schematic view of the asymmetric membrane capsule (From A.G. Thombre, et al. J Contrl. Release, 1999, 57: 55-64) 　　改进：制备由极薄而坚硬的表皮层和厚实的海绵状多孔基底层构成的不对称膜，利用其水通透性高的特点，较好的解决了渗透泵控释制剂中难溶性物释放不完全的问题。第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　Fig. 26. Phase inversion process for the manufacture of asymmetric membrane capsules (From A.G. Thombre, et al. J Control. Release, 1999, 57: 55-64) 不对称膜的制备流程第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　Fig. 27. Dosage form manufacturing process flow chart for asymmetric membrane capsules (From A.G. Thombre, et al. J Control. Release, 1999, 60: 333-341) 不对称膜渗透泵控释制剂生产工艺第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　Fig. 28. Final dosage form-filled and sealed asymmetric membrane capsules (From A.G. Thombre, et al. J Control. Release, 1999, 57: 55-64) 不对称膜渗透泵控释制剂成品第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　Fig.29. Schematic view of the robotic manufacture of asymmetric membrane capsules (From A.G. Thombre, et al. J Control. Release, 1999, 57: 55-64) 不对称膜渗透泵控释制剂生产流程第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　国外上市的渗透泵制剂-1 商品名制剂的名称Adalat 硝苯地平控释片Acutrim 苯丙醇胺控释片Alpress LP 哌唑嗪控释片Calan SR 维拉帕米控释片Cardura XL 甲磺酸多沙唑嗪控释片Concenta 利地林控释片Covera-HS 维拉帕米控释片Ditrophan XL 奥昔布宁控释片DynaCirc CR 依拉地平控释片第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　国外上市的渗透泵制剂-2 商品名制剂的名称Efidac 24 伪麻黄碱控释片Pseudoephedrine Efidac 24 氯苯那敏控释片Chlorpheniramine Efidac24 伪麻黄碱/溴苯吡胺控释片Glucotrol XL 格列吡嗪控释片Procardia XL 硝苯地平控释片Teczem 伊那普利/地尔硫卓控释片Tiamate 地尔硫卓控释片Volmax 沙丁胺醇控释片第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　盐酸文拉法辛控释片批件号：2005L02142 己酮可可碱控释片批件号：2005L01224 盐酸尼卡地平控释片批件号：2004L02667 格列吡嗪控释片批准文号：国药准字H20043436 硫酸沙丁胺醇控释片批准文号：国药准字X20000615 渗透泵控释制剂的产业化本实验室研制的渗透泵控释制剂-1 （新药证书、生产批件和临床批件）第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进　1. 硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片渗透泵控释制剂及其关键技术单层渗透泵控释关键技术的研究双层渗透泵控释关键技术的研究中药复方渗透泵控释关键技术的研究渗透泵控释制剂其它新技术的研究2. 盐酸文拉法辛渗透泵控释片的研究3 4 5. 渗透泵控释片的研究6. 渗透泵控释片的研究7. 渗透泵控释片的研究9. 复方渗透泵控释片的研究8. 渗透泵控释片的研究1. 格列吡嗪渗透泵控释片的研究2. 渗透泵控释片的研究3. 渗透泵控释片的研究4. 渗透泵控释片的研究1. 复方附子理中渗透泵控释片的研究2. 精致冠心渗透泵控释片的研究1. 胶囊型渗透泵控释制剂的研究2. 自乳化渗透泵控释制剂的研究3. 微孔型结肠靶向渗透泵控释制剂的研究4. 离子交换树脂渗透泵控释制剂的研究5. 醋酸纤维素水分散体的研究6. 双面打孔的单室双层渗透泵控释系统的研究本实验室研制的渗透泵控释制剂-2 结语　　世界著名的葛兰素-威康、拜耳、辉瑞等大型制药公司已成功研制多个渗透泵控释制剂，均获得了良好的临床效果和社会经济效益。然而，国内对于渗透泵控释制剂技术的研究却刚刚起步，实现工业化生产更是一片空白。因此，很有必要针对渗透泵控释制剂及其技术开展深入而系统的研究，缩小与世界一流先进制剂技术的差距，开发出一系列具有自主知识产权的渗透泵控释制剂，从而使我国的药物制剂关键技术迅速挤身于世界先进水平的行列，这正是渗透泵控释制剂研究的意义之所在。E-mail: ppwwss@163.com Mobile Phone: 136 Office Phone: 024-23953241 　　1982 年，Cortese 和Theeuwes 等设计了一种具有双层片芯结构的双层渗透泵用于难溶性药物的释放。该渗透泵的片芯由载有活性药物的含药层和具有膨胀推进作用的助推层构成，含药层和助推层之间以一层弹性的膜隔开，片芯外包裹一层半透性衣膜，在衣膜的含药层一侧打有一个释药孔。前述的两种双层渗透泵，由于其释药孔只有打在含药层一侧的衣膜上才能保证正常的释药行为，因此，在激光打孔的过程中，需要有一个含药层的识别过程，这一过程是通过赋予含药层和助推层不同的颜色，并结合颜色识别系统来实现的。对于渗透泵制剂，药物主要是依靠渗透压作为动力释放到治疗部位的，因此，药物的溶解度将直接影响到我们选择将药物制成何种类型的渗透泵制剂。简单来说，可以将渗透泵制剂划分