制药工业基础知识讲座张雪梅二00六年八月一、GMP 简介1.1 GMP 的定义1.2 实施GMP 的目的1.3 GMP 认证程序1.1 GMP 的定义GMP 是《药品生产质量管理规范》英文名Good Manufacturing practices 的缩写。它是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。简言之，GMP 的基本点是为了保证药品质量，防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染。1.2 实施GMP 的目的是为了保护消费者的利益，保证人们用药的安全有效。同时也是为了保护药品生产企业，强化药品监督管理。GMP 使药品生产企业有法可依，有法必依，执行GMP 是药品生产企业生存和发展的基础。GMP 也使药品监督管理部门对药品生产企业的检查有了依据，监督有法可依。1.3 GMP 认证程序药品认证:药品关系人命安危，因此药品认证属于安全认证，是一种强制认证。GMP 认证机构：国家食品药品监督管理局负责全国药品GMP 认证工作；负责对药品GMP 检查员的培训、考核和聘任；负责国际药品贸易中药品GMP 认证工作。其具体办事机构为国家食品药品监督管理局药品认证管理中心。GMP 认证程序：药品GMP 的认证程序是按照职责与权限依次进行。认证申请和资料审查→制订现场检查方案→现场检查→检查报告的审核→认证批准二、制药厂总体规划要求2.1 厂房选址2.2 厂区划分2.3 整体布局的原则2.4 洁净厂房2.5 制药车间空气净化2.6 洁净室空调净化措施2.7 净化方案2.8 制药工艺用水生产技术及设备2.1 厂房选址GMP 规定,医药工业洁净厂房与市政交通干道之间的距离不宜小于50 m。选择厂址时，应考虑环境、供水、能源、交通运输、自然条件、环保、符合城市发展规划、协作条件等等因素。环境:制剂药厂最好选在大气条件良好、空气污染少、无水土污染的地区，尽量避开热闹市区、化工区、风沙区、铁路和公路等污染较多的地区，使药品生产企业所处环境的空气、场地、水质等符合生产要求。供水:水在药品生产中是保证药品质量的关键因素，厂址选择时应靠近水量充沛和水质良好的水源。能源:制药厂生产需要大量的动力和蒸汽。动力由电力提供,蒸汽由燃料产生。因此在选择厂址时，应考虑建在电力供应充足和邻近燃料供应的地点，有利于满足生产负荷、降低生产成本和提高经济效益。2.2 厂区划分制药厂主要由以下系统组成：1、主要生产车间（制剂生产车间、原料药生产车间）；2、辅助生产车间（机修车间、仪表车间等）；3、仓库（原料、辅料、包装材料、成品库等）；4、动力设施（锅炉房、压缩空气站、变电所、配电房）；5、公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）；6、环保设施（污水处理、绿化等）；7、全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼、中心化验室、药物研究所、计量站、动物房、食堂、医院等）8、运输、道路设施（车库、道路等）。2.4 洁净厂房洁净厂房是对空气洁净度有一定要求的厂房。洁净厂房和其他工业厂房的显著区别在于洁净厂房是有一定洁净度要求的车间。它除了具有一般工业厂房的建筑特点外，还必须满足洁净厂房的要求。制药业与其它行业洁净厂房的区别在于，医药工业洁净厂房是以微粒和微生物两者为控制对象，而电子、航天、精密机械等行业洁净厂房只控制微粒。2.5 制药车间空气净化空气洁净度：是指环境中空气含尘（微粒）量多少的程序，含尘浓度高则洁净度低，含尘浓度低则洁净度高。2.6 洁净室空调净化措施空调措施包括：制冷措施，热、湿处理措施，送风措施。2.7 净化方案净化方案可分为全室净化、局部净化、全室净化与局部净化相结合。全室净化：以集中净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式，叫全室净化。这种方式适于工艺设备高大，数量很多，且室内要求相同洁净度的场所。但是这种方式投资大、运行管理复杂、建设周期长。局部净化：以净化空调器或局部净化设备（如洁净工作台、棚式垂直层流单元、层流罩等），在一般空调环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化处理方式叫局部净化。这种方式适合于生产批量较小或利用原有厂房进行技术改造的场所。2.8 制药工艺用水生产技术及设备制药工业用水分为非工艺用水和工艺用水两大类非工艺用水（自来水或水质较好的进水）：是指主要用于产生蒸汽和冷却、洗涤等的用水。工艺用水：是指药品生产过程中使用的水，包括饮用水、纯化水和注射用水。纯化水：是使用经过滤、吸附预处理的饮用水，采用离子交换法、反渗透法、蒸馏法或其他适宜方法制得的水，未含有任何附加剂。注射用水：是用于制备注射剂的水。三、化学制药技术简介3.1 化学制药技术研究的对象3.2 化学药物生产工艺3.3 药物工艺路线的评价与选择技术3.4 单元反映的次序安排3.5 最佳反应条件选择技术3.6 催化技术3.1 化学制药技术研究对象化学制药技术是研究、设计和选择最安全、经济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一门科学，也是研究、选用适宜的中间体和确定最佳、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产最优化的一门科学。3.2 化学药物生产工艺化学药物生产工艺研究分为实验室工艺研究、中试放大研究两个阶段。第一阶段是实验室工艺研究（习称小试工艺研究或小试），包括：考查工艺技术条件、设备与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、“三废”防治、综合利用，以及对原辅材料消耗和成本等初步估算。在实验室工艺研究中，要求初步了解各步化学反应规律并不断对所获得的数据进行分析、优化、整理，最后写出实验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术准备。3.3 药物工艺路线的评价与选择技术从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。3.4 单元反应的次序安排在同一条合成路线中，有时其中的某些单元反应的先后顺序可以颠倒，而最后都得到同样的产物。这时，就需要研究单元反应的次序如何安排最为有利。安排不同，所得中间体就不同，反应条件和要求以及收率也不同。从收率角度看，应把收率低的单元放在前头，把收率高的放在后头。在考虑合理安排工序次序的问题时，应尽可能把价格较贵的原料放在最后使用，这样可降低贵重原料的单耗，有利于降低生产成本。最佳的安排要通过实验和生产实践的验证。需要注意，并不是所有单元反应的合成次序都可以交换，有的单元元反应经前后交换后，反而较原工艺路线的情况更差，甚至改变了产品的结构。所以要根据具体情况安排操作工序。3.5 最佳反应条件选择技术在设计和选择了较为合理的合成路线后，接下来的工作就是进行生产工艺条件研究。药物的生产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。因此，工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工艺路线的先进性与可行性。制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便，收率高，产品纯度高，“三废”污染少，污染物易综合利用或无害化处理等。工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放大阶段、大生产阶段的研究。对每一步反应条件进行探索和优化以获得最佳反应条件，同时也为制药工程设计提供有力的实验数据。要获得最佳反应条件，需要研究反应物分子的变革及过程，既要弄清反应过程的内因，又要搞清楚影响它们的外因。3.6 催化技术在药物合成中估计有80%-85%的化学反应虽然能进行,但反应速度慢,时间长,收率低,无法在工业生产中应用,一旦在这些反应中应用催化技术,可使反应加速,反应时间和周期缩短,反应收率提高。因此，催化技术的研究和应用已经成为化学合成领域里的一个重要前沿。化学药物的制备中常见的催化技术有酸碱催化、酶催化等。催化剂：在化学反应系统中，当加入某种物质后能改变化学反应的速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化，加入的这种物质称之为催化剂。有催化剂参与的反应称为催化反应。催化剂使用反应速度加快时，称为正催化作用；使反应速度减慢时，称为负催化作用。负催化作用的应用比较少。四、生物制药技术简介4.1 生物制药概念及分类4.2 抗生素简介4.3 生化药品简介4.4 生物制品简介4.1 生物制药概念及分类生物制药：是利用生物体或生物过程在人为设定的条件下生产各种生物药物的技术. 生物药物：是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，利用生物体，生物组织、体液或其代谢产物（初级代谢产物和次级代谢产物），综合应用化学、生物技术、分离纯化工程和药学等学科的原理与方法加工、制成的一类用于预防，治疗和诊断疾病的物质。4.2 抗生素简介抗生素是来源于微生物，利用发酵工程生产的一类主要用于治疗感染性疾病的药物。自从青霉素正式投入工业化生产以来，已有100多种抗生素进入商业化生产，为人类的防病治病做出了重要的贡献。抗生素：抗生素是生物在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下能选择性地抑制他种生物机能的化学物质。主要是利用微生物发酵，通过生物合成生产的天然代谢产物。抗生素的种类：⑴β- 内酰胺类抗生素（包括青霉素、头孢菌素、硫霉素等）；⑵大环内酯类抗生素（红霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等）；⑶四环类抗生素（金霉素、土霉素、四环素等），⑷氨基糖苷类抗生素（链霉素、卡那霉素、庆大霉素、大观霉素、新霉素等）。4.3 生化药品简介生化药物：是从生物体分离纯化所得的一类结构上十分接近于人体内的正常生理活性物质，具有调节人体生理功能，达到预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人体生理机能的生化物质。生化药品范畴：生化药品是维持生命正常活动的必需生化成分，包括氨基酸、多肽、蛋白质、多糖、核酸、脂肪、维生素、激素等。生化药品的特点：一是来源于生物体；二是人体的基本生化成分。因此在医疗应用中显示出高效、合理、毒副作用极小的临床效果，受到极大的重视。4.4 生物制品生物制品：是直接使用病源生物体及其代谢产