05-03-31 中国/欧盟GMP 的异同内容提要背景药品生命周期的相关法规欧盟GMP 概述我国GMP 规范与欧盟GMP 的异同参考文献背景说明中国药品出口占比例很小，主要是原料药。制剂，尤其是无菌制剂，除极少数合资企业外，进不了先进工业国的市场中药的加工，前处理与原料药生产相似，后处理则按制剂处理原料药已执行ICH 的Q7A- 原料药GMP 指南原料药进欧洲市场COS- 欧洲药典适用性认证或EDMF/ASMF 中药企业要进步，应研究欧洲及国际上有关法规本节提供一些基础资料欧盟及其成员国欧盟的前身是欧洲经济共同体，创建于1951 年，当时只有法国、联邦德国、意大利、荷兰、比利时和卢森堡6个国家。去年5月1日，《欧盟》完成历史上第五次扩大，马耳他、波兰等10 国正式成为欧洲联盟的成员。欧盟成员国现有25 个国家，人口约4.5 亿，经济总量与美国不相上下。加入欧盟的条件根据1993 年欧盟首脑会议制定的标准，候选国必须满足如下要求：一个稳定的民主国家，尊重人权、法治、保护多数人的利益有一个运作良好的市场经济执行欧盟的规定、标准和政策简言之，就是政治民主化、经济市场化加入欧盟的条件-续加盟国必须把本国的社会、经济方面等法律、法规纳入欧盟的标准而欧盟的各种立法共有8万页之多GMP 只是沧海一粟中国的药品，要进欧洲市场，必须研究欧盟的GMP 和产品注册技术要求与注册/GMP 相关的机构-1 EMEA ：The European Medicines Agency 欧洲药品局CHMP ：Committee for Medicinal Products for Human Use 人用药品委员会与注册/GMP 相关的机构-2 CVMP ：Committee for Medicinal Products for Veterinary Use 兽药委员会HMPC ：The Committee on Herbal Medicinal Products was established in 2004 植物药品委员会（2004 年成立）这个委员会对传统植物药提供科学的见解PIC/S The Pharmaceutical Inspection Convention 药品检查条约（国家组织）Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme 药品检查合作计划（技术权威）现这二个“精兵简政”，联合办公（统称PIC/S ）是国家及药品检查主管权威间的2个国际性工具他们共同积极并建设性地推动在GMP 领域中的合作。PIC/S 历史PIC 药品检查条约组织，1970 年由10 个国家创建：Austria, Denmark, Finland, Iceland, Liechtenstein 列支敦士登, Norway, Portugal, Sweden, Switzerland and United Kingdom. Australia 澳大利亚是1993 年PIC 药品检查条约的最后一个成员PIC Scheme 药品检查合作计划于1995 创建，同年与条约组织联合办公，成为PIC/S PIC/S 成员因历史原因，不局限于欧洲国家PIC/S 的基本情况始于1995 年11 月2 日药事主管部门之间非官方组织建立网络、建立相互间的信任交流GMP 方面的信息及经验为检查员建立完善质量系统培训GMP 检查员协调GMP 国际标准药品条约组织成员全部加盟前，二者同步运行Main Features of PIC/S Commenced operating on 2 Nov. 1995 An informal arrangement between Agencies Networking and confidence building Exchange of information and experience on GMP Development of Quality Systems for Inspectorates Training of inspectors International harmonisation of GMP Convention and Scheme run concurrently (until all PIC members join PIC/S) 二者的区别与联系ICH 介绍ICH= The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 人用药品注册技术要求国际协调会80 年代，欧共体（现欧盟）提出，先在欧洲试行统一注册技术要求，获得成功，此后与日本及美国讨论。1989 年，WHO 开始准备1990 年创建ICH ICH 成员European Commission - European Union (EU) 	 欧盟European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) 欧洲制药工业联合会Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan (MHLW) 日本卫生、劳动和福利部Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) 日本制药企业协会US Food and Drug Administration (FDA) Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) 美国药品研究和生产企业协会ICH 观察员Observers 观察员：The World Health Organisation (WHO)WHO home page The European Free Trade Area (EFTA), 欧洲自由贸易区Swissmedic home page Canada, 加拿大Health Products and Food Branch 内容提要背景药品生命周期的相关法规欧盟GMP 概述我国GMP 规范与欧盟GMP 的异同参考文献药品生命周期的相关法规药品注册与GMP 检查的关系在欧洲，给制剂厂发Marketing Authorization ，相当于我国的制剂生产批文原料药不发注册证，只有EDMF/ASMF 的编号/批准书或欧洲药典适用性COS/CEP 证书GMP 跟注册走，无制剂品种，没有注册问题可言产品批准注册前，要审核所用原料的资料，此资料按ICH CTD 和Guideline 上报现场检查专家带着注册资料的审核意见和药厂GMP 检查方面的问题进行现场GMP 检查制剂的注册的3 种形式集中审评：高风险药品，如生物制品，报欧洲药品局EMEA ，一旦批准，全欧认可主审国审评：如先向德国申请，如产品到瑞典或芬兰等其它国家，材料审核合格后，还应交辅审国审评；独立审评：是即产品只有在某一个国家销售，只此只报一个国家。这些均是由制剂厂提出申请，原料药厂不得到批件，只得到EDMF/ASMF 的编号或COS/CEP 证书，当然这也是一种认可。国际上制药业遵循的法规/指南制剂：欧盟新版GMP 指南原料：原料药GMP 指南（Q7A ）原料药标准互认，欧、美、日一致，也按这一标准上报材料，并按此标准对其它国家进行检查制剂：FDA 对欧盟国家也需要GMP 检查欧盟、FDA 对无菌药品的检查十分严格欧盟GMP 的依据Commission Directive 2003/94/EC, of 8 October 2003, laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use Replacement of Commission Directive 91/356/EC of 13 June 1991 to cover good manufacturing practice of investigational medicinal products. 2003 年10 月8日，委员会指令2003/94/EC ，下发了人用药品、人用临床研究药品的GMP 指南，替代1991 的版本****** 欧盟GMP- 总则欧盟GMP- 附录欧盟GMP- 附录续欧盟GMP- 基本要求第一章质量管理第二章人员第三章厂房和设备第四章文件第五章生产（包括物料管理）第六章质量控制第七章委托加工和检验第八章投诉和产品撤回第九章自检质量的概念及责任基本概念：国际上采用《适用性质量》，我国目前正从《符合性质量》-- 即产品符合注册质量标准的要求向《适用性质量》过渡欧盟GMP ：制药企业必须对所生产药品的质量负责，确保其适用于预定的用途，符合药品注册证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效的风险。实现这一质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内各个部门、不同层次的人员、供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。哲理和要素-方法欧盟的法规比较原则。他们有非法规的法规，这就是技术性指南，欧盟GMP 指南有153 页。在WHO 指南中提到：应当将下述《指南》中内容看作通用性指导原则，《指南》的实施需因地制宜，但所用方法或手段对质量保证的有效性及适用性应予验证FDA 无菌药生产指南-2004-09 指出：企业可以采用本指南以外的其它方法和手段，只要所采用的方法和手段能满足法规和条例的要求。哲理和要素-方法续Q7A: In this Guide the term "should" itentifes recommendations, that when followed, will ensure compliance with CGMP. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statues. 在原料药Q7A 引言中提到：本指南用“should- 应当”一词来表示“只要遵循，一定能符合cGMP 要求”的各种建议，但也可采用其它的方法及手段，只要它们能满足实际情况的具体要求。科学态度和科学管理是国际GMP 的基本特征欧盟法规特殊要求药品生产必须符合GMP 的要求制药企业必须向药事管理机构至少申报一名“资质认定人”-- Qualified Person 制药企业必须接受药政机构的检查注：欧盟的法律规定，资质认定人与企业法人共同承担质量责任；只有资质认定人方可批准药品上市。在WHO GMP 中称authorized person 被授权人：系指由国家药事主管部门认定、负责确保每批药品已经按照国家相关法律法规进行生产、检验和批准发放上市的人员GMP 内容：每一章开始有原则-principle 。条款……内容提要背景药品生命周期的相关法规欧盟GMP 概述我国GMP 规范与欧盟GMP 的异同参考文献我国GMP 规范与国际间异同GMP 规范（98 修订）篇幅比较短有检查条款及指南系统性不够强，规范规定过死，条款缺乏广泛适用性技术性指南少，权威性不强重视条款，忽视指南企业与检查人员重检查条款法规比较系统、原则有技术性指南另有技术性检查指南与FDA 及WHO 的国际标准间比较一致规范中不列过细的技术内容指南是非法规的法规企业和检查人员比较实际，重视效果药品生产质量管理规范GOOD MANUFACTURERING PRACTICE FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS	 中国GMP （98 修订）第一章总则 第二章机构与人员第三章厂房与设施第四章设备第五章物料第六章卫生第七章验证第八章文件第九章生产管理 第十章质量管理 第十一章产品销售与收回第十二章投诉与不良反应报告第十三章自检第十四章附则（术语）总则为依据和范围将卫生、验证单独列一章其它章节框架相似附录一、总则 二、无菌药品 三、非无菌药品 四、原料药 五、生物制品 六、放射性药品 七、中药制剂药品生产质量管理规范GOOD MANUFACTURERING PRACTICE FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS	 我国有关指南 药品生产质量管理规范实施指南药品生产验证指南中药生产验证指南学习国际标准，努力提高水平我国GMP 规范（98 ）第三十四条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死管和盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可在80 C以上保