中药、天然药物缓控释制剂研发的几点问题讨论 高崇凯 广东药学院药剂系 一、中药和天然药物缓控释 制剂设计1 。概述 2005 版中国药典二部关于缓释、控释、迟释制剂的定义缓释制剂 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少等。 控释制剂 系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，给药频率减少一半或有所减少等。 迟释制剂 系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。 缓释制剂的英文名：sustained-release preparations 控释制剂的英文名：controlled-released preparation 国外缓、控释制剂的英文名：extened-released preparation, prolonged action preparations, retard preparations, sustained-release preparations. 美国药典将缓、控释制剂归入modified-release preparations 缓释、控释制剂的特点(1) 减少服药次数对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数；(2) 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒副作用；(3) 可延长药物的有效作用时间2。中药和天然药物缓控释制剂设计基础 药物的理化性质 适合缓控释制剂的重要和天然药物，水溶性较大的药物比较合适，溶解度小于0.01mg/ml(1% mg/ml) 的药物在制成缓控释制剂时，需考虑增加药物的溶出和生物利用度的问题。药物的溶解度与胃肠道生理pH 相关的药物，药物的释放速率较难控制，制剂的重现性差。药物的药理学与药物动力学基础 缓控释制剂的相对生物利用度一般应在80 %-120 % 的范围内。口服吸收不完全或吸收无规律的药物，制成理想的缓控释制剂比较困难。中药的吸收状况大多不清楚，文献报道也少。 通常药物在胃内滞留约2-3h, 通过小肠约4-6h, 多数缓控释制剂给药后约9-12h 达到吸收差的大肠部位。  若药物的吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12h 给药一次；若药物在大肠也有一定的吸收，则可考虑设计24h 给药一次。 药物的生物半衰期  缓控释制剂一般适用于半衰期短的药物，如t1/2 2-8h. 半衰期小于1或大于24h 的药物，一般不宜制成缓控释制剂。 也有例外，如硝酸甘油 舌下片t1/21-4min,2-3min 起效，普通制剂每次0.25-0.5mg 缓释片每次2.5mg, 每12h1 次，作用可延续8-10 小时 其它  浓度依赖性抗生素、抗病毒类药物，由于其抗菌、抗病毒效果依赖于峰浓度，除少数特类外，一般不宜制成缓控释制剂。  头孢克洛 普通制剂每8 h 0.25g 缓释制剂每12 h 0.5-0.75g 3。缓控释制剂的临床适应症化学药物缓控释制剂临床适应症（已上市）冠心病抗生素、抗病毒抗炎镇痛抗过敏、感冒抗喘息降血糖降血脂抗血栓镇咳激素类已批准临床的中药、天然药物缓控释制剂（涉及的临床适应症）灯盏花素缓释片黄杨宁缓释片盐酸青藤碱缓释胶囊已受理的中药、天然药物缓控释制剂（报临床）灯盏花素缓释片苦参素缓释片石杉碱甲缓释片天麻素缓释片银杏叶缓释片冠心苏合缓释胶囊（苏合香、冰片、乳香、檀香、土木香）黄杨宁缓释胶囊苦参素缓释胶囊。通栓救心胶囊银杏叶提取物缓释胶囊银杏叶缓释胶囊珍菊降压缓释胶囊（可乐定、氢氯噻嗪、野菊花、槐花米、珍珠层粉）正清痛风宁缓释胶囊（盐酸青藤碱）重组水蛭素肠溶缓释胶囊中药、天然药物和化学药在缓控释制剂研制选题中的差异降糖药化学药：格列吡嗪t1/2 3-7 h tmax1-2.5h 每日一次或多次控释片2h 后开始释放药物，可维持恒定释放8h, 释放至16h, 一日一次中药：金芪降糖片黄连、黄芪、金银花参芪降糖片人参茎叶皂甙、五味子、山药、地黄、枸杞子、麦冬4、以中药的单体和有效部位作为缓控释制剂的药物组成总黄酮灯盏花素醋柳黄酮山楂黄酮葛根黄酮柿叶黄酮银杏黄酮甘草黄酮总生物碱苦参碱贝母生物碱北豆根总碱石杉碱黄杨宁青藤碱总苷西红花总苷黄山药总苷蒺藜总皂苷黄芪皂苷三七总皂苷人参总皂苷二、口服中药、天然药物缓控释制剂技术（一）骨架型缓控释制剂骨架型缓控释制剂分类生物溶蚀型骨架亲水凝胶型骨架不溶型骨架离子交换树脂骨架制剂主要有片剂、颗粒剂、小丸剂、胶囊剂和滴丸剂等骨架型的药物扩散控释药物制剂药物释放符合Higuchi 方程Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散系数；P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量 该公式基于以下的假设：1 。药物释放时保持伪稳态2 。A≥S3. 理想的漏槽条件4 。药物颗粒比骨架小得多；5 。D保持恒定假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为 Q = kHt1/2 1。不溶性骨架  骨架材料有 乙基纤维素羟基取代度为2.25-2.6 乙氧基含量44%-51% 聚甲基丙烯酸甲酯  丙烯酸树脂 Eudragit RL 高渗透性 Eudragit RS 低渗透性2。生物溶蚀型骨架 硬脂酸、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇等  骨架中常加入微晶纤维素、PVP 、乙基纤维素等调节药物的释放3、亲水凝胶骨架 HPMC （高粘度） 海藻酸钠 壳聚糖（脱乙酰基壳多糖）4 、骨架型缓控释制剂的制备 湿法制粒压片 干法制粒压片 粉末直接压片 固体脂质粒 滴制法 （二）膜控型缓控释制剂水不溶性包衣膜释放速度dM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数K—药物在膜和药芯间的分配系数；L—包衣层厚度；ΔC—膜内外药物的浓度差所有参数保持恒定，系零级释放若其中一个参数或多个参数改变，即非零级到过程含水性孔道包衣膜公式中少K - 1、微孔膜  用不溶性或胃肠液不溶性成膜材料与水溶性的致孔剂混合包衣。 包衣材料：醋酸纤维素（常用二醋酸纤维素，结合酸为53%-56% ）乙基纤维素致孔剂：PEG PVP HPC HPMC 乳糖NaCL 丙二醇2、渗透膜  膜不溶于水和胃肠液，但水能通过，遇水膨胀，药物通过扩散作用释放 丙烯酸树脂Eudragit RLEudragit RS 氨甲基丙烯酸酯共聚物A 、B型3、肠溶性膜  利用不同pH 溶解性的包衣膜，控制给药后药物在胃肠道的溶解性，达到缓释的目的。 包衣材料 丙烯酸树脂HPMCP （三）微丸制备技术微丸是指直径在0.5-2.5mm （一般是0.5-1.5 ）范围内的球形或类球形制剂。微丸的种类速释微丸骨架型缓释微丸膜控释微丸肠溶衣型微丸微丸的成形技术 旋转式制丸 粉末层积法 挤压-滚圆成丸法 离心-流化造丸法 旋转切割制丸法 热熔冷固制丸法 液中干燥法（四）渗透泵控释制剂技术 若dV/dt 为水渗透进入膜的流速，K、A 、L 分别为膜的渗透系数、面积和厚度，Δπ 为渗透压，ΔP 为流体静压差，则 若上式右端保持不变，则 1 、单室渗透泵给药系统半透膜：EC 、醋酸纤维素片芯：水溶性药物、渗透压促进剂释药：水渗透，溶解药物产生渗透压4040~5050Kpa( 体液757.5Kpa) ，药物由激光小孔泵出关键：膜厚度、孔径、孔率、片心处方、激光孔径例子：片芯普鲁卡因250mg 乳糖30mg 90% 乙醇q. s. 硬脂酸　q. s. 滑石粉q. s. 半透膜醋酸纤维素5g PEG400 q. s. 丙酮加至100ml 打孔0.1~1mm 2、双室或多室渗透泵给药系统适宜不溶性药物片芯层药物渗透压活性亲水聚合物等助推层亲水膨胀聚合物、渗透压活性物质等促渗透聚合物PVP Mr 1-36 万聚环氧乙烷Mr10-500 万PEG 聚合度200-30000 聚丙烯酸Mr 8-20 万3、微孔膜渗透泵片微孔膜醋酸纤维素乙基纤维素致孔剂PEG PVP HPMC 无机盐单糖二糖等维拉帕米渗透泵片片芯处方盐酸维拉帕米（40 目）2850g 甘露醇（40 目）2850g 聚环氧乙烷（40 目）60g PVP 120g 乙醇1930ml 硬脂酸115g 包衣液处方醋酸纤维素（乙酰基值39.8% ）47.25g 醋酸纤维素（乙酰基值32% ）15.75g 羟丙基纤维素22.5g 聚乙二醇3350 4.5g 二氯甲烷1755ml 甲醇735ml 制备方法①片芯制备：将片芯处方中前三种组分置于混合器中，混合5min ；将PVP 溶于乙醇，缓缓加入上述混合组分中，搅拌20min ，过10 目筛，整粒，干燥，再过10 目筛，加入硬脂酸，压片。②包衣（空气悬浮技术包衣）③打孔：在包衣片上下两面对称各打一释药小孔，孔径254ūm 注释：此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药速率为7.1—7.7mg/h ，持续释药17.8—20.2h （五）中药、天然药物的生产可行性、可控性生产工艺的可操作性、重复性药物组分的重现性、可控性药物释放的稳定性三、缓控释制剂释放曲线拟合和优化设计（一）药物释放曲线拟合药物释放的各种曲线，可以用有关释放速度方程进行拟合，求出符合释放行为的曲线方程。通过拟合曲线方程求出的有关参数，进行制剂研发和生产过程控制。1、一级速度释放 4、peppas 方程 （二）缓控释制剂优化设计  在缓控释制剂的优化过程中，采用正交设计、均匀设计、多元线形回归分析、神经网络分析等，需要采用释放参数进行量化分析和优化，要确定优化指标。1、单点优化法  如选择Q2 、Q6 、Q8 等时间点释放度，或T50 、Td 等。 当释放曲线线性较差时，方法误差大。2 、双点优化法  选择Qa 和Qb 两点，Y= 100- Qa +Qb 3 、释放区间优化法 4 、混合因素指标 例如零级释放过程释药，利用拟合零级速度曲线方程的相关系数r 和8-10h 的累积释放度为指标。Q8 在70-90% 为佳，r值越接近于1值为佳。 或用下面的公式中的Kt 为指标 四、中药、天然药物缓控释制剂体内外评价化学药物的缓控释制剂体内外评价需要进行研究的内容有：体外释放度的试验单剂量生物等效性的试验AUC 、Cmax 、Tmax 、t1/2 、MRT 多剂量给药稳态时的参数（C∞）max 、（C ∞）max 、Tmax 、AUC0- τCav 平均谷浓度、波动百分数DF%. 体外累积释放百分率-时间曲线与体内吸收百分率-时间吸收曲线相关性检验（一）中药、天然药物与化学药物复方缓控释制剂评价差异1 、化学复方药物的缓控释制剂 复方氯雷他定/盐酸伪麻黄碱 美沙芬/盐酸伪麻黄碱 布洛芬/盐酸伪麻黄碱 卡托普利/氢氯噻嗪 各药物组分的药物动力学参数清楚，药物作用在各自的靶点，具有各自的药理效应，释放速度可合理设计。2、中药、天然药物缓控释制剂药物组成（1）化学单体如盐酸青藤碱、石杉碱甲、黄杨宁、灯盏花素乙（甲）成分单一，可按化学药物缓控释的研究方法操作（2）单味有效部位 如总黄酮、总苷、总生物碱 醋柳黄酮70-90% 槲皮素、异鼠李素、芦丁、山萘素等 山楂叶黄酮70-90% 芹菜素、山萘素、木犀草素、槲癖素等 （3）有效部位群  银杏提取物 黄酮：槲皮素、山萘素、异鼠李素等＞24% 内酯：白果内酯、银杏内酯＞6.0% 丹参提取物