中药、天然药物注册技术要求及常见问题分析（药学部分）田恒康药品注册管理办法（征求意见稿）药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请、补充申请和再注册申请。药品注册管理办法（征求意见稿）新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请程序申报。仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或者内容的注册申请。再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或进口该药品的注册申请。药品注册管理办法（征求意见稿）对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请应由原剂型批准证明文件持有者申报。采用新技术、新方法和新材料，可以提高药品质量，减少毒副反应，降低成本，且与原剂型比较有明显优势的改剂型除外。中药保护品种申请受理之日起，暂停受理该品种的仿制申请。药品注册管理办法（征求意见稿）国家食品药品监督管理局根据申请人提供的研究数据，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行系统评价，对上市价值和风险进行评估，在此基础上决定是否同意该药品上市。药品注册管理办法（征求意见稿）药物临床前研究应当参照国家食品药品监督管理局发布的有关技术指导原则进行。申请人采用其他评价方法和技术进行试验的，应当提交证明其科学性的资料。药品注册管理办法（征求意见稿）仿制药申请，根据评价需要进行临床试验。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验。补充申请中，已上市药品生产工艺等有重大变化的，应当进行临床试验。 药品注册管理办法（征求意见稿）国家食品药品监督管理局对下列申请可以实行特殊审批：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；用于治疗艾滋病的新药；优于已上市治疗恶性肿瘤、罕见病等疾病药品的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药；突发事件应急所必需的药品。药品注册管理办法（征求意见稿）药品的现场生产检查是指根据确定的生产工艺，对三批样品的批量生产过程进行现场检查。药品注册管理办法（征求意见稿）补充申请申请人应当参照相关技术指导原则，对其变更影响产品质量的程度进行评估，并选择补充申请的途径药品注册管理办法（征求意见稿）在新药审批期间，新药的注册分类和技术要求不因相同活性成分的制剂在国外获准上市而发生变化。　在新药审批期间，其注册分类和技术要求不因国内药品生产企业申报的相同活性成分的制剂在我国获准上市而发生变化。中药、天然药物注册技术要求药学研究涉及的方面制备工艺质量标准稳定性对照品一、制备工艺的研究（一）原料的前处理1、原料的鉴定与检验原料的鉴定是一切中药研究、生产至关重要的第一步，是保证中药制剂质量的前提。鉴定与检验的依据药典标准部、局颁布的药品标准省、自治区、直辖市颁布的药品标准原料的前处理2、对特殊原料的要求批准文号管理的原料提供购货发票、生产资质证明等毒性药材提供自检报告源自濒危物种的药材注意来源的合法性和生产的可持续性国家重点保护野生药材物种名录共收载了野生药材物种76 种，涉及中药材43 种。虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾酥、哈蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、关黄柏、血竭、川贝母、伊贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、紫草、五味子、蔓荆子、诃子、山茱萸、石斛、阿魏、连翘、羌活。其中虎骨、豹骨已被禁用。原料的前处理2、药材的炮制与加工净制切制炮炙粉碎（二）剂型的选择1、剂型研究的意义剂型是药物应用的必要形式。药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。剂型的选择2、剂型选择的依据总体原则应全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性等相关的各种因素。三效：高效、速效、长效三小：剂量小、毒性小、副作用小五方便：生产、运输、贮藏、携带、使用方便剂型的选择——选择依据 根据临床需要及用药对象根据药物性质及处方剂量根据药物的安全性和生物学特性考虑其他因素目前医药工业发展的整体技术水平、设备条件生产单位的技术水平和生产条件市场需求剂型的选择3、中药注射剂应根据临床急、重症等用药需要疗效应明显优于其他给药途径应特别关注其安全性、有效性及质量可控性剂型的选择案例分析某中西复方制剂含药材原粉的分散片、滴丸、软胶囊等制剂缓、控释制剂颗粒剂改为片剂，一次服用15 片（三）工艺路线的设计以安全有效为前提考虑药材性质、剂型特点、临床用药要求大生产的可行性、环境保护要求工艺的科学性、先进性（四）工艺研究的评价方法 化学方法生物学方法工艺研究的评价方法《中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则》（2003 ）工艺的优选应采用准确、简便、具有代表性、可量化的综合性评价指标与合理的方法，对多因素、多水平同时进行考察。工艺研究过程中，对试验结果作出合理判断的评价指标应该是科学、客观、可量化的。在具体评价指标的选择上，应结合中药、天然药物的特点，从化学成分、生物学指标以及环保、工艺成本等多方面综合考虑。（五）评价工艺的要素 应科学、客观、可量化指标成分生物学指标环保、工艺成本等评价工艺路线评价工艺参数转移率评价工艺的要素指标成分的选择应与药理作用相吻合尽可能兼顾其他成分检测方法较成熟（六）提取工艺研究常用的提取方法方法选择的依据技术条件的确定实验設計方法提取工艺研究提取挥发油：考察药材粒度、浸泡时间、提取时间等乙醇回流：考察乙醇浓度、用量、提取次数、提取时间等。水煎煮：考察药材粒度、浸泡时间、加水量、提取时间、提取次数等渗漉：考察药材粒度、渗漉速度、渗漉液收集量等。（七）分离与纯化工艺研究常用的分离方法常用的纯化方法方法选择的依据技术条件的确定（八）浓缩与干燥工艺研究常用的浓缩方法常用的干燥方法方法选择的依据技术条件的确定（九）制剂成型性研究制剂处方设计制剂处方量应以1000 个制剂单位计辅料品种及用量的确定制剂分剂量与使用量的确定制剂成型性研究制剂成型工艺研究方便药物应用，改善药物不良气味提高药物的有效性和稳定性降低药物毒、副作用制剂成型性研究辅料选择原则满足制剂成型、药物稳定的要求不与药物发生不良相互作用避免影响药品的检测最低用量原则制剂成型性研究辅料的质量应具有法定标准选择适宜的供货来源，加强检验进口辅料应提供进口药品注册证制剂成型性研究参麦颗粒【处方】红参、南沙参、麦冬、黄精、山药、枸杞子【制法】红参用乙醇回流提取，药渣与其余五味水煎二次，煎液滤过，滤液浓缩至适量，加等量乙醇沉淀，回收乙醇，浓缩至1.35 （80℃），加入红参提取液和蔗糖920g ，混匀，制粒，干燥，制成1000g ，即得。（十）中试研究目的规模制剂处方量的10 倍以上某些制剂应适当扩大中试规模某些制剂可适当缩小中试规模中试研究批次一般需经过多次试验提供至少一批稳定的中试研究数据需提供的数据批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率所用药材及中试样品含量测定数据，计算转移率有效成分利用不当的例子**** 胶囊【制法】取丹参提取物，加辅料适量，装入胶囊，即得。丹参提取物制法：取经水煎后的丹参，干燥，粉碎，加90 ％乙醇回流三次，第一次2小时，第二、三次各1.5 小时，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入浸膏10 倍量的常水，边加边搅拌，静置，滤过，沉淀物低温干燥，粉碎，过筛，即得。二、质量标准研究的技术要求1、名称 汉语拼音按制剂命名原则制定2. 处方名称书写规范药味排列有序处方量以出成品1000 单位计3、制法写出全过程列出关键技术条件控制半成品质量4、性状剂型药品色泽.形态.气味等5、鉴别药品注册的鉴别要求原则上处方中各药味均应进行鉴别研究。根据试验情况，选择可行的鉴别方法列入质量标准。君药、贵重药、毒性药应特别注意。注意环保。鉴别常用鉴别方法方法要求专属、灵敏、快捷、简便。显微鉴别理化鉴别薄层色譜鉴别其他方法鉴别鉴别显微鉴别是利用显微镜对生药及成方制剂中药味的组织、细胞或内含物等特征进行鉴别例：六味地黄丸熟地黄山茱萸（制）牡丹皮山药茯苓泽泻鉴别鉴别鉴别理化鉴别是用物理或化学的方法，对中药材及其制剂所含的有效成分、主成分或特征性成分进行定性分析。儿茶荧光素方儿茶乙醇提取液，加少许氢氧化钠液，振摇，加石油醚，石油醚层显亮绿色荧光。鉴别薄层色譜鉴别注意针对性、准确性和重现性注意操作环境对色譜质量的影响注意吸附剂的活性层析图谱应包括供试品、对照品或（和）对照药材、阴性对照三部分内容。对照药材和对照品的选择对照药材的取样量鉴别鉴别其他鉴别方法气相色譜鉴别适于挥发性成分的鉴别高效液相色譜鉴别电泳鉴别紫外分光光度法鉴别近红外光谱鉴别分子生物学鉴别鉴别6、检查制剂通则规定的项目检查安全性大孔吸附树脂残留物（苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烃类）有机溶剂残留物毒性成分重金属和砷盐其他检查制剂中含有马兜铃酸的技术要求建议固定本品所用药材的品种，并对所用药材及制剂进行研究，查明所用药材及制剂是否含有马兜铃酸，提供检查方法的方法学研究资料（包括最低检出限等）。若不含有马兜铃酸，请将该检查列入质量标准，并规定“不得检出马兜铃酸”；若含有马兜铃酸，如为仿制药，建议放弃仿制。检查有效性溶出度释放度分散均匀性含量均匀度检查新剂型湿敷剂口腔崩解片7、浸出物测定应有针对性和质控意义8、含量测定测定对象测定方法方法学考察含量限(幅)度的制定含量限度低于万分之一9. 功能与主治 用法与用量 注意10 、规格重量装量11 、贮藏 三、稳定性研究的技术要求稳定性研究的技术要求稳定性研究包括影响因素试验加速试验长期试验上市后的稳定性研究稳定性研究的技术要求影响因素试验高温试验60℃下放置10 天，于第5天和第10 天取样。若供试品有明显变化（如含量下降5% ），应在40℃下同法进行试验，否则不再进行40℃试验。高湿度试验2