中药安全性及其国际市场化的探讨戴仁科博士中国科学院广州生物医药与健康研究院临床前研究中心2005 年6月3日机遇与挑战资源优势的产业向高附加值的产品迈进产品的定位：药品、功能食品、食品(drug, dietary supplement, and food) 产品生产、市场销售的可行性市场，投入，(高)科技的需求(人才) 市场进入的考量汉中的优势医药、健康产品相关的资源GAP 、无污染、道地药材（？）汉江药业,汉王药业,亨泰生物,……药品、保健食品、食品的分类（FDA) 大蒜（素）治疗性质：杀菌（需要临床实验来证明其无毒、有效）功能性质：防止胆固醇升高( 尚处于灰色管理) 膳食性质：烹调植物药(Botanical Drugs) 老药(1938 年以前)  一般认为是安全和有效新药非处方药和处方药（OTC & Px ）安全性和有效性化学、质控、制备方面的申报GMP 规范的生产临床实验的申报和审批（FDA ）植物药的药理原理考量假设：	 服用植物药后，其的“有效成分”(active constituent) 将在血液和尿液中被检测到，而且具有一定的排泄率而呈现浓度变化关系。标记物(markers): 以此为研究药代与药效相关性以及毒代动力学，并且用作为质控的标准。植物药对药效或者毒性的贡献不仅局限在标记物里。美国国家对植物药的研究、规范美国卫生部, NIH, OAM (Office of Alternative Medicine) September 24-25, 1998  美国卫生部, NIH, NACCM (NATIONAL ADVISORY COUNCIL FOR COMPLEMENTARY AND ALTERNATIVE MEDICINE) November 13, 2000 保健食品的规范,Dietary Supplement Act of 1994 植物药的规范,Guidance on Botanical Drugs of 2000 美国FDA 对植物药的规范植物药的一些关键因素产物的一致性（Product consistency ）产物的稳定性（Product stability ）化学结构（Chemical structures ）分析方法（Analytical methods ）药效（Pharmacological effects ）药物动力学（Pharmacokinetic profiles) 其他体内、体外实验差异（variabilities) 植物药的一致性（Consistency ）临床用药和将来市场销售的产品一致性生产工序前和生产工序后的变化一致性原始材料生产过程药剂组合标准化的基础确认–复合指纹谱图（finger prints ）量化的有效性和及其强度纯度（杂物/污染物）资和量上的一致性稳定性糖和皂甙在参中季节性的变化（Panax ginseng ）植物药的药理学考虑历史性的长期临床使用，个体化的用量可具有多重的和协同的反应活性生物利用度和生物等价性药物动力学：药代、排泄药物的药效学药–药相互作用（drug interactions ）药效或者毒性不只限于标记物相当大的批与批之间的差异极大的个体差异关键的问题包括：	 怎样定义有效？怎样确定个体药量？	 再教育的挑战: OTC: 病人, Px: 医生保健食品的界定(Dietary Supplements) 1994 年,美国通过法案(U.S. Dietary Supplement and Health Education Act, DSHEA) ，明确界定食品、保健食品与药品的定义与管理范畴。根据该法案的定义，保健食品是某一类特定的口服物品，可以作为一般膳食的补充品，用于疾病的预防与保健，利用营养使身体能达到健康安适的状态，包含：维生素、矿物质、草药或其他植物、氨基酸、膳食取代品，以及上述的浓缩品、代谢物、组成物、萃取物或組合。保健食品市场的一斑国内市场要素中医为基础，尚欠高新科技或系统临床验证无专利保护，极其高度的竞争(非高利润) 科技含量: “诚信”vs. “炒作”国际市场特点欧洲、美国、日本、韩国及其他GMP 与质量控制的准入受控成分的含量动物成分，重金属，……美国FDA 对保健食品有关规定1990 《营养标签和教育法规》要求所有的食品(包括保健食品)贴上营养品的标签1994 《保健食品保健与教育法规》(DSHEA) 定义保健食品，添加保健食品的特殊标签，规定标签的描述。www.book118.com (62 FR 49826), 出版关于保健品的性状、营养品标签、成分标签、营养成分、功效的一些重要的规定。www.book118.com (63 FR 30615) 补充保健品提取物的营养品标签规定www.book118.com(62 FR 2218) 要求对保健品中过量的铁贴警示标签。www.book118.com (68 FR 41434) 对脂肪含量的规定要求（www.book118.com 执行）2005.4  《保健品标签的规定》保健食品在美国的销量贯叶连翘St. John’s Wort St. John‘s Wort (Hypericum perforatum) , 滕黄科金丝桃属植物，又名贯叶连翘，贯叶金丝桃，圣约翰草，金丝桃。地上部分或全草入药。广泛分布于欧洲、亚洲和南部非洲，是欧美国家常用的草药之一。St. John’s Wort 主要药理作用St. John’s Wort 在德国用作抗抑郁药已有百余年历史, 主要用于治疗轻度及中度抑郁和焦虑。在1984 年被German Commission E 认可为合格的草药. St. John’s Wort 主要成分贯叶金丝桃素(Hyperforin) 金丝桃苷(hyperin) 金丝桃素（hypericin ）异金丝桃素(isohypericin) 伪金丝桃素(pseudohypericin) St.John’s Wort 的药物之间相互作用与一些心脏病、抑郁、癫痫、癌症、心脏移植排斥、口服避孕药合用，加快它们的代谢。与5－羟色胺重吸收抑制剂（如曲唑酮、舍曲林、奈法唑酮等）合用可引起轻度5－羟色胺综合征。与茶碱、环孢菌素、地高辛、苯丙香豆素合用可降低它们的生物利用度。与抗抑郁药帕罗西汀合用可导致昏睡和语无伦次。与口服避孕药（如炔雌醇、去氧孕烯）合用可导致生殖器官破溃出血。与HIV 蛋白酶抑制剂茚地那韦合用，会导致茚地那韦药浓度大幅度下降，不仅失去治疗作用，还可使HIV 产生耐药性。在2000 年2月，美国FDA 发表了有关St.Hohn’s Wort 药相互作用的通告两类植物产品的对比食品的GMP 结构和功能(Structure and function claims) 安全性未被FDA 认可(FDA to prove unsafe) 有效性未被证实(Efficacy –disclaimer) 产品含量(Quantity required) 口服(Oral administration) 药物的GMP 治病说明(Disease claims)  证明安全(Safety proven)  证明有效(Efficacy proven)  产品一致性(Consistency required) 口服或其他(Oral or non-oral) 植物产品小结美国FDA 近年来对植物产品新的管理规范，以及GAP 、GLP 、和GMP 的实施，带来了新的挑战和新的机遇。资源性的产品向高附加值、深层次产品的转化，人才是高科技产品的保障: 正确理解FDA 的管理规范. 巨大的国际植物产品市场,激烈的竞争(尤其在国内市场)。科技的内涵是产品营销竞争的根本。保健食品vs. 植物药：不同的市场进入门槛，同等的安全性要求；例如：药相互作用。标记物(markers): 药效相关性、保健食品的功能相关性，质量控制、质量保证(QC 、QA) ，	 如果改变标记物，所有相关的工作必须重做。* 植物药销售的估算（百万美元）Total 7,400-7,900 道地药材vs. GAP 保健食品（含中草药）只要符合我国卫生标准、不含有毒成分、不含濒危野生动植物、重金属不超标，即可不经美国FDA 批准而进入美国，而经过海关时是否放行，主要看标签是否符合保健食品法和标签法要求。这并不作为药品进入美国.即:不在药店出售。0.66 3.62 2.40 2.35 保健食品		  植物药*